Follikulära B-hjälpar-T-celler
Follikulära T-hjälparceller (även kända som follikulära B-hjälpar-T-celler och förkortade T FH ), är antigenupplevda CD4 + T-celler som finns i periferin i B-cellsfolliklar av sekundära lymfoida organ som lymfkörtlar , mjälte och Peyers plåster , och identifieras genom deras konstitutiva uttryck av B-cellsfollikelns målsökningsreceptor CXCR5 . Vid cellulär interaktion och korssignalering med deras besläktade follikulära (Fo B) B-celler, utlöser T FH -celler bildandet och underhållet av germinala centra genom uttryck av CD40-ligand (CD40L) och utsöndring av IL-21 och IL-4 . T FH- celler migrerar också från T-cellszoner in i dessa groddcentrum, huvudsakligen sammansatta av snabbt delande B-celler som muterar deras Ig-gener. Inom germinala centra spelar T FH- celler en avgörande roll för att förmedla urvalet och överlevnaden av B-celler som fortsätter att differentiera antingen till långlivade plasmaceller som kan producera högaffinitetsantikroppar mot främmande antigen, eller germinal center-beroende minnes B-celler kapabel till snabb immunåteraktivering i framtiden om samma antigen någonsin påträffas igen. T FH- celler tros också underlätta negativt urval av potentiellt autoimmunorsakande muterade B-celler i könscentrum . Men biomekanismerna genom vilka T FH -celler förmedlar groddcentrumtolerans är ännu inte helt klarlagda.
Det är möjligt att T FH- celler kan uppstå som grenar i Th1- och Th2-differentieringsvägarna, men deras exakta härstamningsförhållande till de andra effektorerna CD4 + T-cellsundergrupper är fortfarande osäker. Studier har emellertid visat att T FH har distinkta genuttrycksprofiler, vilket stödjer teorin att T FH är en undergrupp av CD4 + T-celler som är åtskilda från Th-1, Th -2 , Th-17 eller Tregs .
Funktionen hos T FH- celler. En undergrupp av naiva T-celler i T-cellszonen aktiveras av antigen och migrerar till folliklarna där de differentierar till T FH -celler som interagerar med och instruerar follikulära B (Fo B)-celler att genomgå isotypbyte, somatisk hypermutation och snabb cellulär delning till groddcentrum (GC). Inom dessa germinala centra fortsätter T FH- celler att ge hjälp till GCB-celler för att underlätta deras produktion av högaffinitetsantikroppsproducerande plasmaceller (PC) och långlivade minnes- (Mem) B-celler.
Biomolekylär karakterisering
Den inducerbara T-cellssamstimulatorn ( CD278 eller ICOS ) har visat sig ge en särskilt kritisk signal för T FH- celler eftersom experimentmöss som saknar ICOS inte kan utveckla något T FH . Dessutom har det visats att ICOS inducerar utsöndringen av IL-21 -cytokin av aktiverade CD4 + T-celler och att IL-21 spelar en avgörande roll i utvecklingen av T FH - celler och groddcentra . Bcl-6 är också en transkriptionsfaktor som identifieras i T FH- celler, men den kan ha roller som sträcker sig bortom denna delmängd, eftersom den också har varit inblandad i utveckling av minnes CD8 + T-celler.
I germinala centra uppreglerar antigen-erfarna T FH -celler snabbt uttrycket av CD40L, som binder och stimulerar B-cellytreceptorn CD40. T FH -cellberoende parakrin aktivering av B-cell CD40 resulterar i B-cellsöverlevnad och differentiering, inklusive induktion av AID ( aktiveringsinducerat (cytidin) deaminas) . AID-uttryck (kodas av AICDA -genen) får B-cellsantikroppar att klassväxla från IgM/IgD till andra antikroppsisotyper och driver somatisk hypermutation under klonal proliferation. De switchade antikropparna får bättre effektorfunktioner och hypermuterad antikropp visar större affinitet för antigen.
Klasser av T FH -celler
T FH -celler som bildas tidigt i de begynnande stadierna av en könscentrumreaktion kallas formellt pre-T FH -celler. De finns unikt övervägande vid gränsen till T-cellszonen som smälter samman med B-cellsfolliklarna och germinala centra. Pre-T FH- celler är funktionellt mycket lika andra T FH- celler när det gäller att underlätta reaktioner från könscentrum B-celler, men dessutom kan de också driva utvecklingen av follikulära B-celler intill och utanför könscentrum för att producera snabbt känsliga men icke- hållbara plasmacelldrivna antikroppssvar (känd som det extrafollikulära svaret).
De T FH -celler som specifikt finns inom ett moget könscentrum kallas ibland GCT FH- celler (för Könscentrum T FH -celler) för att skilja dem från pre-T FH -celler. Det finns också en mindre underklass inom denna population av GC Tfh-celler som uttrycker genen Foxp3 , som kodar för en transkriptionsfaktor. Denna lilla diskreta subpopulation av celler, kallade T FR- celler (för T-follikulära reglerande celler), är viktiga för att hjälpa till att kontrollera och begränsa omfattningen av normala könscentrumsvar så att de undviker potentialen att producera onormalt muterade eller självreaktiva autoimmun -associerade antikroppar. Därför är T FR- celler ett unikt hämmande inflytande under en könscentrumreaktion.
Medan T FH- celler främst finns i de sekundära lymfoida organen, cirkulerar en liten andel i blodet och kallas "perifera" T-follikulära hjälparceller (pT FH ). Dessa celler kan identifieras genom deras uttryck av IL-21 vid stimulering.
Medicinsk relevans
Genererar bestående immunminne
T FH- celler anses vara en oumbärlig undergrupp av T-celler vid generering och underhåll av könscentrumsvar . Därför, i frånvaro av T FH- celler, liknande B-cellsaktivering av T-cellsoberoende antigener, bildas en snabb explosion av plasmacellproduktion med låg affinitet, men detta leder inte till induktion av groddcentrum och tillåter inte heller antikroppsaffinitetsmognad eller differentiering av effektiva minnes B-celler som är avgörande för att stärka kroppen mot efterföljande infektioner. Specifikt är germinal center-beroende minnes B-celler drivkrafterna för produktion av återkallande antikroppar under ett sekundärt immunsvar. Därför är korrekt aktivering och utveckling av T FH -celler central för effektiviteten av immuniseringar och vaccindesign för induktion av långsiktig immunitet . I en befolkningsstudie i Bangladesh av patienter infekterade med Vibrio cholerae och friska frivilliga som administrerats med ett befintligt koleravaccin, hade ett minnes- TFH - svar specifikt mot koleraantigen korrelerat med ytterligare antikroppsproduktion av B-celler.
Med normalt åldrande kommer en gradvis minskning av kroppens immunförsvar. Detta fenomen som kallas immunosenscens beror till stor del på en försämring av T-cellsfunktion, inklusive förmågan för T FH -celler att korrekt stödja könscentrumsvar . Detta kan delvis bero på lägre CD40L- nivåer på cellytan av T FH -celler hos äldre.
Undviker autoimmunitet
Okontrollerade eller överaktiva T FH- cellers immunsvar har potential att skapa omotiverade germinala centra, sammansatta av avvikande muterade B-celler som kan driva antikroppsmedierade autoimmuna sjukdomar . Förhöjda nivåer av T FH -liknande celler kan detekteras i blodet hos en undergrupp av mänskliga patienter med systemisk lupus erythematosus (SLE) och Sjögrens syndrom . Vetenskapliga bevis som tyder på att T FH -celler definitivt kan orsaka autoimmunitet hos människor är dock ofullständiga.