PD-1 och PD-L1-hämmare
PD-1-hämmare och PD-L1-hämmare är en grupp av checkpoint-hämmande anticancerläkemedel som blockerar aktiviteten hos PD-1- och PDL1 - immunkontrollpunktsproteiner som finns på cellytan. Immunkontrollpunktshämmare dyker upp som en frontlinjebehandling för flera typer av cancer.
PD-1- och PD-L1-hämmare verkar för att hämma associationen av den programmerade dödsliganden 1 ( PD-L1 ) med dess receptor, programmerat celldödsprotein 1 (PD-1). Interaktionen mellan dessa cellyteproteiner är involverad i undertryckandet av immunsystemet och sker efter infektion för att begränsa dödandet av åskådarvärdceller och förhindra autoimmuna sjukdomar . Denna immunkontrollpunkt är också aktiv under graviditet, efter vävnadstransplantationer och vid olika typer av cancer .
| namn | Mål | Godkänd |
|---|---|---|
| Nivolumab | PD-1 | 2014 |
| Pembrolizumab | PD-1 | 2014 |
| Atezolizumab | PD-L1 | 2016 |
| Avelumab | PD-L1 | 2017 |
| Durvalumab | PD-L1 | 2017 |
| Cemiplimab | PD-1 | 2018 |
| Dostarlimab | PD-1 | 2021 |
Historia
Konceptet att blockera PD-1 och PD-L1 för behandling av cancer publicerades först 2001. Läkemedelsföretag började försöka utveckla läkemedel för att blockera dessa molekyler, och den första kliniska prövningen lanserades 2006, som utvärderade nivolumab . Från och med 2017 har mer än 500 kliniska prövningar med PD-1- och PD-L1-hämmare genomförts på mer än 20 000 patienter. I slutet av 2017 hade PD-1/PD-L1-hämmare godkänts för behandling av nio cancerformer.
Immunterapi mot cancer
I cancersjukdomstillståndet minskar interaktionen av PD-L1 på tumörcellerna med PD-1 på en T-cell T-cellsfunktionssignaler för att förhindra att immunsystemet angriper tumörcellerna. Användning av en inhibitor som blockerar interaktionen av PD-L1 med PD-1-receptorn kan förhindra att cancern på detta sätt undviker immunförsvaret. Flera PD-1- och PD-L1-hämmare testas inom kliniken för användning vid avancerat melanom, icke-småcellig lungcancer, njurcellscancer, blåscancer och Hodgkin-lymfom, bland andra cancertyper.
Immunterapi med dessa immunkontrollpunktshämmare verkar krympa tumörer hos ett högre antal patienter över ett bredare spektrum av tumörtyper och är associerad med lägre toxicitetsnivåer än andra immunterapier, med varaktiga svar. De-novo och förvärvad resistens ses dock fortfarande hos en stor del av patienterna. Därför anses PD-L1-hämmare vara den mest lovande läkemedelskategorin för många olika cancerformer.
Alla patienter svarar inte på PD-1/PD-L1-hämmare. FDA har godkänt flera analyser för att mäta nivån av PD-L1 uttryckt av tumörceller, för att förutsäga sannolikheten för svar på en inhibitor. PD-L1-nivåer har visat sig vara mycket prediktiva för respons. Högre mutationsbörda förutsäger också respons på anti-PD-1/PD-L1-medel.
PD-1- och PD-L1-hämmare är nära besläktade med CTLA4- hämmare (cytotoxiska T-lymfocytassocierade protein 4), såsom ipilimumab . PD-1 och CTLA-4 uttrycks båda på aktiverade T-celler, men i olika faser av immunsvar.
Pågående kliniska prövningar utvärderar anti-PD-1- och PD-L1-läkemedel i kombination med andra immunterapiläkemedel som blockerar LAG3 , B7-H3 , KIR , OX40 , PARP , CD27 och ICOS .
Terapeutik
PD-1
Pembrolizumab (tidigare MK-3475 eller lambrolizumab, Keytruda) utvecklades av Merck och godkändes först av Food and Drug Administration 2014 för behandling av melanom . Det godkändes senare för metastaserande icke-småcellig lungcancer och skivepitelcancer i huvud och hals . År 2017 blev det det första immunterapiläkemedlet som godkändes för användning baserat på tumörens genetiska mutationer snarare än tumörens plats. Det visades att patienter med högre icke-synonym mutationsbörda i sina tumörer svarar bättre på behandlingen. Både deras objektiva svarsfrekvens och progressionsfria överlevnad visade sig vara högre än hos patienter med låg icke-synonym mutationsbörda.
Nivolumab (Opdivo) utvecklades av Bristol-Myers Squibb och godkändes först av FDA 2014 för behandling av melanom. Det godkändes senare för skivepitelcellscancer , njurcellscancer och Hodgkins lymfom .
Cemiplimab (Libtayo) utvecklades av Regeneron Pharmaceuticals och godkändes först av FDA 2018 för behandling av kutant skivepitelcancer (CSCC) eller lokalt avancerad CSCC som inte är kandidater för botande kirurgi eller botande strålning.
Dostarlimab (Jemperli) – utvecklades av GlaxoSmithKline och godkändes först för behandling av återkommande eller avancerad endometriecancer (dMMR) av FDA i april 2021. Den 17 augusti 2021 beviljade FDA ett accelererat godkännande för behandlingen av återkommande eller avancerade solida tumörer med brist på matchning reparation (dMMR).
Experimentell
För närvarande är många PD-1-hämmare under utveckling:
- Vopratelimab (JTX-4014) av Jounce Therapeutics Från och med 2020 gick in i fas I-studien
- Spartalizumab (PDR001) är en PD-1-hämmare utvecklad av Novartis för att behandla både solida tumörer och lymfom, som från och med 2018 har gått in i fas III- studier.
- Camrelizumab (SHR1210) är en anti-PD-1 monoklonal antikropp introducerad av Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd. som nyligen fick villkorligt godkännande i Kina för behandling av recidiverande eller refraktärt klassiskt Hodgkin-lymfom.
- Sintilimab (IBI308), en human anti-PD-1-antikropp utvecklad av Innovent och Eli Lilly för patienter med icke-småcellig lungcancer ( NSCLC ).
- Tislelizumab (BGB-A317) är en humaniserad IgG4 anti-PD-1 monoklonal antikropp i pivotala fas 3 och fas 2 kliniska prövningar i solida tumörer och hematologiska cancerformer .
- Toripalimab (JS 001) är en humaniserad IgG4 monoklonal antikropp mot PD-1 under klinisk undersökning.
- INCMGA00012 (MGA012) är en humaniserad IgG4 monoklonal antikropp utvecklad av Incyte och MacroGenics.
- AMP-224 av AstraZeneca / MedImmune och GlaxoSmithKline
- AMP-514 (MEDI0680) från AstraZeneca
- Acrixolimab (YBL-006) av Y-Biologics
PD-L1
Atezolizumab (Tecentriq) är en fullt humaniserad IgG1 (immunoglobulin 1) antikropp utvecklad av Roche Genentech . 2016 godkände FDA atezolizumab för urotelial cancer och icke-småcellig lungcancer.
Avelumab (Bavencio) är en helt human IgG1-antikropp utvecklad av Merck Serono och Pfizer . Avelumab är FDA-godkänt för behandling av metastaserande merkelcellscancer . Den misslyckades med kliniska fas III-prövningar för magcancer.
Durvalumab (Imfinzi) är en helt human IgG1-antikropp utvecklad av AstraZeneca . Durvalumab är FDA-godkänt för behandling av uroteliala karcinom och icke-resekterbar icke-småcellig lungcancer efter kemoradiation.
Experimentell
Minst två PD-L1-hämmare är i den experimentella utvecklingsfasen.
- KN035 är den enda PD-L1-antikroppen med subkutan formulering för närvarande under kliniska utvärderingar i USA, Kina och Japan
- Cosibelimab (CK-301) av Checkpoint Therapeutics är en PD-L1-hämmare utvecklad av Dana Farber och befinner sig för närvarande i fas 3-studier för NSCLC
- AUNP12 är en 29-mer peptid som den första peptiska PD-1/PD-L1-hämmaren utvecklad av Aurigene och Laboratoires Pierre Fabre som utvärderas i klinisk prövning , efter lovande in vitro -resultat.
- CA-170, upptäckt av Aurigene/Curis som PD-L1- och VISTA- antagonist, anklagades som en potent hämmare av små molekyler in vitro . Således är föreningen för närvarande under fas I klinisk prövning av mesoteliompatienter .
- BMS-986189 är en makrocyklisk peptid upptäckt av Bristol-Myers Squibb vars farmakokinetik , säkerhet och tolerabilitet för närvarande studeras på friska försökspersoner.
Skadliga effekter
Immunterapier som grupp har effekter utanför målet och toxiciteter som är gemensamma för dem. Några av dessa inkluderar interstitiell pneumonit , kolit , hepatit, tyreoidit, hudreaktioner, låga nivåer av blodplättar och vita blodkroppar, inflammation i hjärnan eller ryggmärgen, neuromuskulära biverkningar inklusive myosit , Guillain-Barrés syndrom , myasthenia gravis ; myokardit och hjärtinsufficiens, akut binjurebarksvikt och nefrit . De vanligaste njurrelaterade förändringarna är akut interstitiell nefrit, följt av glomerulära sjukdomar och sedan tubulär skada. Den detaljerade mekanismen för dessa negativa effekter är inte helt klarlagda; de skiljer sig dock klart från kända autoimmuna sjukdomar. Immunförmedlade biverkningar hänförs vanligtvis till generaliserad dysreglering av T-celler eller utveckling av autoantikroppar, även om minnes-T-cellssvar mot ockulta virusinfektioner också kan spela en roll hos vissa patienter med framskridet melanom efter kombinerad PD-1/CTLA-4-blockad.
Jämfört med vanliga kemoterapeutiska medel hade PD-1/PD-L1-hämmare en lägre rapporterad incidens av trötthet, sensorisk neuropati , diarré, benmärgsdämpning, aptitlöshet, illamående och förstoppning.