T-hjälpare 17 cell

T-hjälpar-17-celler ) _interleukin ( Th17 är en undergrupp av pro-inflammatoriska T-hjälparceller som definieras av deras produktion av 17 (IL-17). De är relaterade till T-regulatoriska celler och signalerna som får Th _17s att differentiera hämmar faktiskt T _reg -differentiering. Emellertid är Th _17s Th 2 _{utvecklingsmässigt} olika från _. Th 1 och linjer Th 17-celler spelar en viktig roll för att upprätthålla slemhinnebarriärer och bidra till patogenclearning vid slemhinneytor _; sådana skyddande och icke-patogena Th17- _celler har benämnts Treg17 _- celler .

De har också varit inblandade i autoimmuna och inflammatoriska störningar. Förlusten av Th ₁₇ -cellpopulationer vid slemhinneytor har kopplats till kronisk inflammation och mikrobiell translokation. Dessa regulatoriska Th ₁₇ -celler kan genereras av TGF-beta plus IL-6 in vitro.

Differentiering

Liksom konventionella regulatoriska T-celler (Treg ) kan induktion av regulatoriska Treg ₁₇ -celler spela en viktig roll för att modulera och förebygga vissa autoimmuna sjukdomar _. T _reg 17 (Regulatory Th ₁₇ )-celler genereras från CD4 ⁺ T-celler.

Transformerande tillväxtfaktor beta (TGF-β), interleukin 6 (IL-6), interleukin 21 (IL-21) och interleukin 23 (IL-23) bidrar till Th ₁₇ -bildning hos möss och människor. Nyckelfaktorer i differentieringen av Th ₁₇ -celler är signalomvandlare och aktivatorn för transkription 3 ( Stat3 ) och retinsyrareceptorrelaterade föräldralösa receptorer gamma ( RORy ) och alfa (RORA). Th _- celler differentieras när naiva T-celler exponeras för ovan nämnda cytokiner. Dessa cytokiner produceras av aktiverade antigenpresenterande celler (APC) efter kontakt med patogener. Th 17-cellerna kan ändra sitt differentieringsprogram, vilket slutligen ger upphov till antingen skyddande eller pro-inflammatoriska patogena celler _. De skyddande och icke-patogena Th ₁₇ -cellerna inducerade av IL-6 och TGF-β kallas T _reg 17-celler. De patogena Th ₁₇ -cellerna induceras av IL-23 och IL-1β . IL-21, producerat av Th ₁₇ -celler själva, har också visat sig initiera en alternativ väg för aktivering av Th ₁₇ -populationer. Både interferon gamma (IFNy) och IL-4 , de huvudsakliga stimulatorerna för Th _1- respektive Th ₂ -differentiering, har visats hämma Th ₁₇ -differentiering.

I likhet med Th ₁₇ -celler berodde _Treg 17-utvecklingen på transkriptionsfaktorn Stat3 .

Fungera

Th 17 _- celler spelar en roll i adaptiv immunitet som skyddar kroppen mot patogener. Emellertid verkar antisvampimmuniteten vara begränsad till särskilda platser med skadliga effekter observerade. Deras huvudsakliga effektorcytokiner är IL-17A, IL-17F, IL-21 och IL-22, såväl som granulocyt-makrofagkolonistimulerande faktor ( GM-CSF ). Cytokiner från IL-17-familjen (IL-17A och IL-17F) riktar sig bland annat mot medfödda immunceller och epitelceller för att producera G-CSF och IL-8 (CXCL8), vilket leder till neutrofilproduktion och rekrytering . På detta sätt verkar Th ₁₇ -cellinje vara en av de tre huvudsakliga undergrupperna av effektor-T-celler, eftersom dessa celler är involverade i reglering av neutrofiler, medan Th 2-celler _reglerar eosinofiler , basofiler och mastceller , och T _h 1 celler reglerar makrofager och monocyter . Således kan tre undergrupper av T-hjälparceller påverka den myeloida delen av immunsystemet, som till stor del ansvarar för det medfödda försvaret mot patogener.

T _reg 17-celler med regulatorisk fenotyp med in vivo immunsuppressiva egenskaper i tarmen har också identifierats som rT _h 17-celler.

T _reg 17-celler producerar IL-17 och IL-10 och låg nivå av IL-22 och undertrycker autoimmuna och andra immunsvar. CD4 ⁺ T-celler polariserade med IL-23 och IL-6 är patogena vid adoptiv överföring vid typ 1-diabetes medan celler polariserade med TGF-beta och IL-6 inte är patogena., Den intracellulära arylkolvätereceptorn (AhR), som aktiveras av vissa aromatiska föreningar, uttrycks specifikt i T _reg 17-celler. Dessa celler regleras av IL-23 och TGF-beta. Produktionen av IL-22 i denna undergrupp av Th ₁₇ -celler regleras av AhR och T _reg 17-celler är beroende av aktivering av transkriptionsfaktorn Stat3 . I ett steady state inducerar TGF-beta- och AhR - ligander lågt uttryck av IL-22 tillsammans med högt uttryck av AhR, c-MAF, IL-10 och IL-21 som kan spela en skyddande roll vid cellregenerering och värdmikrobiomhomeostas .

Th 17-celler medierar regression av tumörer i möss, men visade sig också främja tumörbildning inducerad av koloninflammation hos möss _. Liksom andra T-hjälparceller interagerar Th ₁₇ -celler nära med B-celler som svar på patogener. Th 17-celler är involverade i B-cellsrekrytering genom CXCL13-kemokinsignalering, och Th _{17 - aktivitet} kan uppmuntra antikroppsproduktion.

T _reg 17-celler reglerar funktionen av Th ₁₇ -celler som är en viktig roll i värdens försvar mot svamp- och bakteriepatogener och deltar i patogenesen av multipla inflammatoriska och autoimmuna sjukdomar. Selektiv deletion av Stat3 orsakade spontan svår kolit på grund av bristen på T _reg 17-celler och ökning av patogena Th ₁₇ -celler. Mekanismen för Treg ₁₇ -cellverkan är uttryck av kemokinreceptorn CCR6 , vilket underlättar handel till områden med Th ₁₇ -inflammation . Detta ses också vid mänskliga sjukdomar såsom glomerulonefrit (GN) i njurarna. Omvandling av patogena Th ₁₇ -celler in vivo vid slutet av en inflammatorisk sjukdomsprocess genom TGF-p resulterar i generering av T _reg 17-liknande celler. Det finns också bevarande över arter av T _reg 17-celler.

I sjukdom

Dysreguleringen av Th ₁₇ och bytet till Th17 patogena fenotypceller har associerats med autoimmuna störningar och inflammation. I fallet med autoimmuna störningar kan överaktivering av Th 17-celler orsaka en olämplig mängd inflammation, som i fallet med reumatoid artrit _. Th 17 _- celler har också visat sig vara nödvändiga för att upprätthålla mukosal immunitet. I HIV kan förlusten av Th ₁₇ -cellpopulationer bidra till kronisk infektion.

Roll i autoimmuna sjukdomar

Th 17-celler, särskilt autospecifika Th _{17 -celler, är associerade med} autoimmuna sjukdomar såsom multipel skleros, reumatoid artrit och psoriasis. T _h 17 överaktivering mot autoantigen kommer att orsaka typ 3 immunkomplex och komplementmedierad överkänslighet. Reumatoid artrit eller Arthus-reaktion tillhör denna kategori. Bortsett från autoantigenreaktivitet, hjälper Th ₁₇ -cellernas inneboende biologi av low end MAP-kinaser som signalerar speciellt Erk1/2 och p38 deras överlevnad genom att vägra aktiveringsinducerad celldöd (AICD). Tillsammans har överaktivering mot autoantigen och förlängd existens av Th ₁₇ -celler skadliga konsekvenser vid autoimmun sjukdom som reumatoid artrit.

Benerosion orsakad av mogna osteoklastceller är vanligt hos patienter med reumatoid artrit. Aktiverade T-hjälparceller såsom Th ₁ , Th ₂ och Th ₁₇ finns i synovialhålan under tiden för inflammation på grund av reumatoid artrit. De kända mekanismerna förknippade med differentieringen av osteoklastprekursorer till mogna osteoklaster involverar signalmolekyler som produceras av immunassocierade celler, såväl som direkt cell till cell-kontakt av osteoblaster och osteoklastprekursorer. Det har emellertid föreslagits att Th ₁₇ också kan spela en större roll i osteoklastdifferentiering via cell-till-cell-kontakt med osteoklastprekursorer.

Th 17-celler kan bidra till utvecklingen av senfas astmatisk respons på grund av dess ökningar i genuttryck i förhållande till _T reg _- celler.

Bidrag av Th17-celler i HIV-patogenes

Utarmningen av Th17-cellpopulationer i tarmen stör tarmbarriären, ökar nivåerna av rörelse av bakterier ut ur tarmen genom mikrobiell translokation och bidrar till kronisk HIV-infektion och progression till AIDS. Mikrobiell translokation resulterar i att bakterier rör sig från tarmlumen, in i lamina propria , till lymfkörtlarna och vidare till icke-lymfatiska vävnader. Det kan orsaka den konstanta immunaktiveringen som ses genom kroppen i de sena stadierna av HIV. Att öka Th17-cellpopulationerna i tarmen har visat sig vara både en effektiv behandling och möjligen förebyggande.

Även om alla CD4+ T-celler i tarmen är allvarligt utarmade av HIV, har förlusten av intestinala Th17-celler i synnerhet kopplats till symtom på kronisk, patogen HIV- och SIV-infektion. Mikrobiell translokation är en viktig faktor som bidrar till kronisk inflammation och immunaktivering i samband med HIV. I icke-patogena fall av SIV observeras inte mikrobiell translokation. Th17-celler förhindrar allvarlig HIV-infektion genom att upprätthålla den intestinala epiteliala barriären under HIV-infektion i tarmen. På grund av deras höga nivåer av CCR5-uttryck, coreceptorn för HIV, är de företrädesvis infekterade och utarmade. Det är alltså genom Th17-cellutarmning som mikrobiell translokation sker.

Dessutom leder förlusten av Th ₁₇ -celler i tarmen till en förlust av balans mellan inflammatoriska Th ₁₇ -celler och T _reg -celler, deras antiinflammatoriska motsvarigheter. På grund av deras immunsuppressiva egenskaper tros de minska det antivirala svaret på HIV, vilket bidrar till patogenes. Det finns mer T _reg- aktivitet jämfört med Th ₁₇ -aktivitet, och immunsvaret mot viruset är mindre aggressivt och effektivt.

Revitaliserande Th ₁₇ -celler har visat sig minska symtom på kronisk infektion, inklusive minskad inflammation, och resulterar i förbättrade svar på högaktiv antiretroviral behandling (HAART) . Detta är ett viktigt fynd - mikrobiell translokation generellt resulterar i att den inte svarar på HAART. Patienterna fortsätter att uppvisa symtom och visar inte så reducerad virusmängd som förväntat. I en SIV-rhesusapamodell fann man att administrering av IL-21 , ett cytokin som visat sig uppmuntra Th17-differentiering och proliferation, minskar mikrobiell translokation genom att öka Th17-cellpopulationerna. Det är hoppfullt att fler immunterapier riktade mot Th17-celler kan hjälpa patienter som inte svarar bra på HAART.

Dessutom är Th ₁₇ -celler cellulära reservoarer av virus hos patienter som genomgått antiretroviral terapi (utöver den huvudsakliga cellfristaden som är follikulära Th-celler) och bör bidra till HIV-infektionens latens (Gosselin et al. J Immunol 2010) ).

Bidrag av Th ₁₇ -celler i tuberkulos

Nyligen genomförda studier har insett att Th ₁₇ T-celler kan spela en roll vid tuberkulos. Polyfunktionella T-celler med _Th 17 T-cellsegenskaper utarmas hos individer som utvecklas till aktiv TB efter infektion. I nyligen resekerad lungvävnad, från individer med aktiv eller tidigare TB, har CD4 ⁺ T-celler identifierats som är berikade för IL-17-producerande celler, inklusive antigenspecifika T-celler. En kohortstudie utförd i Peru visade att individer som utvecklade aktiv TB efter infektion var utarmade i Th ₁₇ -fungerande T-celler.

D-vitamins roll

Den aktiva formen av vitamin D (1,25-dihydroxivitamin D3) har visat sig "försämra" produktionen av IL-17- och IL-17F- cytokinerna av Th ₁₇ -celler. Sålunda är aktiv form av vitamin D en direkt hämmare för Th ₁₇ -differentiering. På detta sätt föreslogs oral administrering av vitamin D3 vara ett lovande verktyg för behandling av Th17-medierade sjukdomar. Hos unga patienter med astma minskade 1,25-dihydroxivitamin D3-behandlade dendritiska celler signifikant andelen Th ₁₇ -celler, såväl som IL-17-produktion.

Forskningens historia

Intensiv forskning som startade 2004 i musmodeller klargjorde dess transkriptionsfaktorer och de cytokiner som provocerar differentiering.