Tubuloglomerulär feedback

Inom njurens fysiologi är tubuloglomerulär feedback ( TGF ) ett återkopplingssystem inuti njurarna . Inom varje nefron signaleras information från njurtubuli (ett nedströms område av den tubulära vätskan ) till glomerulus (ett uppströms område). Tubuloglomerulär återkoppling är en av flera mekanismer som njuren använder för att reglera glomerulär filtrationshastighet ( GFR). Det involverar konceptet purinergisk signalering , där en ökad distal tubulär natriumkloridkoncentration orsakar en basolateral frisättning av adenosin från macula densa- cellerna. Detta initierar en kaskad av händelser som i slutändan för GFR till en lämplig nivå.

Bakgrund

Njuren upprätthåller elektrolytkoncentrationerna, osmolaliteten och syra-basbalansen i blodplasma inom de snäva gränser som är förenliga med effektiv cellulär funktion; och njuren deltar i blodtrycksregleringen och i upprätthållandet av en stabil vattenvolym för hela organismen

Vätskeflödet genom nefronet måste hållas inom ett smalt område för normal njurfunktion för att inte äventyra nefronets förmåga att upprätthålla salt- och vattenbalansen. Tubuloglomerulär återkoppling (TGF) reglerar tubulärt flöde genom att detektera och korrigera förändringar i GFR. Aktiv transepitelial transport används av den tjocka stigande delen av öglan av Henle (TAL) celler för att pumpa NaCl till det omgivande interstitium från luminal vätska. Den tubulära vätskan späds ut eftersom cellens väggar är vattentäta och inte förlorar vatten eftersom NaCl aktivt återabsorberas. Således är TAL ett viktigt segment av TGF-systemet, och dess transportegenskaper tillåter det att fungera som en nyckeloperatör för TGF-systemet. En minskning av GFR inträffar som ett resultat av TGF när NaCl-koncentrationen vid sensorstället ökas inom det fysiologiska området av cirka 10 till 60 mM.

TGF-mekanismen är en negativ återkopplingsslinga i vilken kloridjonkoncentrationen avkänns nedströms i nefronet av macula densa (MD), celler i den rörformiga väggen nära änden av TAL och glomerulus. Muskelspänningen i den afferenta arteriolen modifieras baserat på skillnaden mellan den avkända koncentrationen och en målkoncentration. Vasodilatation av den afferenta arteriolen, vilket resulterar i ökat glomerulärt filtrationstryck och rörformigt vätskeflöde, inträffar när MD-celler detekterar en kloridkoncentration som ligger under ett målvärde. En högre vätskeflödeshastighet i TAL ger mindre tid för utspädning av den rörformiga vätskan så att MD-kloridkoncentrationen ökar. Glomerulärt flöde minskar om kloridkoncentrationen är över målvärdet. Sammandragning av de glatta muskelcellerna i den afferenta arteriolen resulterar i en minskad koncentration av klorid vid MD. TGF stabiliserar leveransen av vätska och lösta ämnen till den distala delen av slingan av Henle och bibehåller filtreringshastigheten nära dess idealvärde med hjälp av dessa mekanismer.

Mekanism

Macula densa är en samling av tätt packade epitelceller i föreningspunkten mellan den tjocka stigande extremiteten (TAL) och den distala hoprullade tubuli (DCT). När TAL stiger upp genom njurbarken, möter den sin egen glomerulus , vilket får gula fläcken att vila i vinkeln mellan de afferenta och efferenta arteriolerna . Macula densa's position gör det möjligt för den att snabbt ändra det afferenta arteriolära motståndet som svar på förändringar i flödeshastigheten genom den distala nefronen.

Macula densa använder sammansättningen av den rörformiga vätskan som en indikator på GFR. En hög natriumkloridkoncentration tyder på en förhöjd GFR, medan låg natriumkloridkoncentration indikerar en sänkt GFR. Natriumklorid avkänns av gula fläcken huvudsakligen av en apikal Na-K-2Cl-samtransportör (NKCC2). Relationen mellan TGF och NKCC2 kan ses genom administrering av loopdiuretika som furosemid . Furosemid blockerar NaCl-reabsorption medierad av NKCC2 vid den stigande slingan av henle, vilket leder till minskad reninfrisättning. Med undantag för användning av loopdiuretika, är den vanliga situationen som orsakar en minskning av reabsorptionen av NaCl via NKCC2 vid gula fläcken (DCT) en låg tubulär lumenkoncentration av NaCl på grund av låg GFR. Minskat NaCl-upptag via NKCC2 vid gula fläcken leder till ökad reninfrisättning, vilket leder till återställande av plasmavolymen, och till dilatation av de afferenta arteriolerna, vilket leder till ökat njurplasmaflöde och ökat GFR.

Macula densa:s detektering av förhöjd natriumkloridkoncentration i den tubulära lumen, vilket leder till en minskning av GFR, är baserad på konceptet purinergisk signalering .

Som svar på ökat flöde av tubulär vätska i den tjocka stigande extremiteten/ökad natriumkloridkoncentration (salt) vid gula fläcken:

  1. Förhöjd filtrering vid glomerulus eller minskad reabsorption av natrium och vatten av den proximala hoprullade tubuli gör att den tubulära vätskan vid gula fläcken får en högre koncentration av natriumklorid.
  2. Apikala Na-K-2Cl-samtransportörer (NKCC2), som finns på ytan av macula densa-cellerna, exponeras för vätskan med en högre natriumkoncentration, och som ett resultat transporteras mer natrium in i cellerna.
  3. Macula densa-cellerna har inte tillräckligt med Na/K ATPaser på sin basolaterala yta för att utsöndra detta tillsatta natrium. Detta resulterar i en ökning av cellens osmolaritet .
  4. Vatten rinner in i cellen längs den osmotiska gradienten, vilket får cellen att svälla. När cellen sväller, ATP genom en basolateral, stretchaktiverad, icke-selektiv Maxi-Anion-kanal. ATP omvandlas därefter till adenosin genom ekto-5'-nukleotidas .
  5. / Go . ihop den afferenta arteriolen genom att binda med hög affinitet till Ai - receptorerna aGi Adenosin binder med mycket lägre affinitet till A2A- . och A2B - receptorer vilket orsakar dilatation av efferenta arterioler
  6. Bindningen av adenosin till A 1 - receptorn orsakar en komplex signalkaskad som involverar den Gi - subenheten som deaktiverar Ac , vilket minskar cAMP och den Go - subenhetsaktiverande PLC , IP3 och DAG . IP3 orsakar frisättning av intracellulärt kalcium, som sprider sig till närliggande celler via gap junctions som skapar en "TGF-kalciumvåg". Detta orsakar afferent arteriolär vasokonstriktion, vilket minskar den glomerulära filtrathastigheten.
  7. Gi och ökat intracellulärt kalcium orsakar en minskning av cAMP som hämmar reninfrisättning från de juxtaglomerulära cellerna. Dessutom, när macula densa-celler upptäcker högre koncentrationer av Na och Cl, hämmar de kväveoxidsyntetas (minskande reninfrisättning), men den viktigaste hämmande mekanismen för reninsyntes och frisättning är förhöjda kalciumkoncentrationer i juxtaglomerulära celler.

Som svar på minskat flöde av tubulär vätska i den tjocka stigande delen / minskad saltkoncentration vid gula fläcken:

  1. Minskad filtrering vid glomerulus eller ökad reabsorption av natrium och vatten av den proximala hoprullade tubuli gör att vätska i tubuli vid gula fläcken får en minskad koncentration av natriumklorid.
  2. NKCC2 har en lägre aktivitet och orsakar därefter en komplicerad signaleringskaskad som involverar aktivering av: p38, (ERK½) , (MAP) kinaser , (COX-2) och mikrosomalt prostaglandin E-syntas (mPGES) i gula fläcken.
  3. Detta orsakar syntes och frisättning av PGE2 .
  4. PGE2 verkar på EP2- och EP4-receptorer i juxtaglomerulära celler och orsakar reninfrisättning.
  5. Reninfrisättning aktiverar RAAS vilket leder till många utfall inklusive en ökad GFR.

Det kritiska målet för trans-JGA-signaleringskaskaden är den glomerulära afferenta arteriolen; dess respons består av en ökning av nettovasokonstriktortonus vilket resulterar i minskningar av glomerulärt kapillärtryck (PGC) och glomerulärt plasmaflöde. Efferenta arterioler verkar spela en mindre roll; experimentella bevis stöder både vasokonstriktion och vasodilatation, med kanske det förra i det lägre intervallet och det senare i det högre intervallet av NaCl-koncentrationer (2). När återkopplingsreglering av afferent arteriell tonus förhindras genom att avbryta återkopplingsslingan, och när avkänningsmekanismen är helt aktiverad av mättande NaCl-koncentrationer, minskar TGF GFR i genomsnitt med cirka 45 % och PGC med cirka 20 %. Afferent arteriellt motstånd ökar med 50 % eller mindre, vilket överensstämmer med en radieminskning på cirka 10 %, om Poiseuilles lag gäller. Således är TGF-inducerad vasokonstriktion vanligtvis begränsad i omfattning.

Modulation

Ett medierande medel frisätts eller genereras som en funktion av förändringar i luminal NaCl-koncentration. Storleken på TGF-svaret är direkt beroende av dessa förändringar. "Delvis på grund av den slående effekten av deletion av A1-adenosinreceptorer (A1AR), har adenosin som genererats från frisatt ATP föreslagits som den kritiska TGF-mediatorn. Ett modulerande medel påverkar TGF-svaret utan input avseende luminal NaCl. Medlen är vasoaktiva substanser. som ändrar antingen storleken eller känsligheten hos TGF-svaret.

Faktorer som minskar TGF-känsligheten inkluderar:

Tröskeln vid vilken slingan av Henles flödeshastighet initierar återkopplingssvar påverkas. En proteinrik kost påverkar återkopplingsaktiviteten genom att göra den glomerulära filtrationshastigheten för singelnefronet högre och Na- och Cl-koncentrationerna i tidig distal tubulivätska lägre. Signalen som framkallar TG-återkopplingssvaret påverkas. Den ökade belastningen på njurarna av proteinrik kost är ett resultat av en ökning av reabsorptionen av NaCl .

  • Anslutande tubulär glomerulär återkoppling (CTGF): CTGF initieras av ökad natriumkoncentration vid det anslutande tubulussegmentet av nefronet och involverar aktivering av epitelial natriumkanal (ENaC). CTGF har förmågan att modulera TGF-mekanismen och är avgörande för att förstå njurskador som observerats hos saltkänslig hypertoni och njurdonatorer.

Faktorer som ökar TGF-känsligheten inkluderar:

  • adenosin
  • tromboxan
  • 5-HETE
  • angiotensin II
  • prostaglandin E2
  • aldosteron
    • Aldosteron i den anslutande tubulumen förstärker glomerulär feedback (CTGF) via en icke-genomisk effekt som involverar GPR30-receptorer och natrium/väteväxlare (NHE). Aldosteron inuti den anslutande tubulilumen förstärker CTGF via en cAMP/PKA/PKC-väg och stimulerar O2−-generering och denna process kan bidra till njurskada genom att öka det glomerulära kapillärtrycket.

Se även

Vidare läsning

  • Brenner & Rector's The Kidney (7:e upplagan). Saunders, An Imprint of Elsevier. 2004.
  •   Eaton DC, Pooler JP (2004). Vander's Renal Physiology (8:e upplagan). Lange Medical Books/McGraw-Hill. ISBN 978-0-07-135728-9 .
Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Tubuloglomerular_feedback&oldid=1139328653 "