Phakomatos
| Phakomatoses | |
|---|---|
| Andra namn | Neurokutana syndrom |
| Specialitet | Medicin, neurologi, neurokirurgi, medicinsk genetik, dermatologi, psykologi, psykiatri och mer |
| Symtom | Dermala, okulära och CNS godartade och maligna tumörer. Olika ytterligare potentiella komplikationer. |
| Komplikationer | Många potentiella komplikationer inklusive kosmetiska, intellektuella funktionshinder, epilepsi, organsvikt och mer. |
| Vanligt debut | Barndom (oftast) |
| Varaktighet | Livslångt |
| Orsaker | Genetiska orsaker |
| Behandling | Mycket varierande. Många kräver livslång övervakning och olika behandlingar beroende på det specifika syndromet och presentationen. |
Fakomatoser , även kända neurokutana syndrom, är en grupp av multisystemiska sjukdomar som mest framträdande påverkar strukturer som primärt härrör från ektodermen såsom centrala nervsystemet, hud och ögon. Majoriteten av phakomatoses är en-gen-störningar som kan ärvas i ett autosomalt dominant , autosomalt recessivt eller X-kopplat mönster. Presentationer kan variera dramatiskt mellan patienter med samma speciella syndrom på grund av mosaik , varierande uttrycksförmåga och penetrans .
Många phakomatoses orsakas av mutationer som förändrar funktionen av RAS-mitogen-aktiverat proteinkinas (MAPK)-vägen som reglerar celltillväxt, differentiering, proliferation och död. Detta resulterar i en tendens för individer med dessa mutationer att utveckla olika typer av benigna eller maligna tumörer beroende på den specifika mutationen. Närvaron av dessa tumörer kan resultera i funktionella och/eller kosmetiska problem beroende på deras typ och plats.
Historia
Termen phakomatosis uppstod 1923, när den holländska ögonläkaren van der Hoeve använde termen phakoma för att hänvisa till en "moderfläck" eller födelsemärke, en fysisk egenskap som är vanlig för patienter med tuberös skleros och neurofibromatos som han undersökte. Termen phakomatoses härleddes från phakos , den grekiska termen för "födelsemärke". Han använde ursprungligen frasen för att beskriva två sjukdomar: neurofibromatos och tuberös skleros . Denna term blev senare oprecis när van der Hoeve också använde den för att inkludera de med Sturge-Webers syndrom eftersom de inte har liknande lesioner på huden. Dessutom hänvisar termen phakomatosis inte till det centrala nervsystemets inblandning. Termen neurokutant syndrom definierades senare av den rysk-amerikanske neurologen Paul Ivan Yakovlev och psykiatern Riley H. Guthrie och det är för närvarande mer vanligt förekommande.
Den första kliniska beskrivningen gjordes i "Monstrorum Historia" av en italiensk läkare och naturforskare vid namn Ulisse Aldrovandi som beskrev en patient med trolig neurofibromatos typ I 1592. Han beskrev en kortväxt man med en stor tumör som troligen var ett plexiformt neurofibrom. Det finns dock konstnärliga eller beskrivande representationer som har spekulerats för att avbilda individer med phakomatoser så långt tillbaka som den hellenistiska perioden och det gamla Egypten.
Med tiden har antalet neurokutana syndrom ökat och det finns flera dussin som har karakteriserats.
Typer
Det finns ett stort antal neurokutana syndrom som överskrider omfattningen av denna artikel. Därför sammanfattas egenskaper hos några av de vanligaste typerna.
Neurofibromatosis typ I (von Recklinghausens sjukdom)
Neurofibromatos typ 1 är den vanligaste phakomatosen och drabbar cirka 1 av 2500-3000 levande födda. Det är en genetisk störning på grund av en könslinjemutation i NF1-genen. Denna gen kodar för ett protein som kallas neurofibromin som är involverat i att kontrollera celltillväxt. Felfunktion av genen resulterar i multisystemmanifestationer som involverar huden, centrala nervsystemet, perifera nervsystemet, ögonen och muskuloskeletala systemet. Tillståndet ärvs på ett autosomalt dominant sätt. Emellertid har ungefär hälften av patienterna med detta tillstånd ingen familjehistoria och mutationen sker spontant. I de flesta fall kan neurofibromatos typ 1 diagnostiseras kliniskt enligt konsensuskriterier och genetisk testning används endast i atypiska presentationer eller för familjeplaneringsbeslut.
Café au lait-fläckar är en av de mest karakteristiska egenskaperna för neurofibromatos typ 1. De är hyperpigmenterade lesioner i huden som ökar i antal och storlek under de första levnadsåren. De finns hos nästan alla patienter men har ingen malign potential. Fräknar i armhålan och inguinalregionerna är ett annat vanligt förekommande drag som ses hos så många som 90 % av patienterna under barndomen. Lischnoduler (godartade hamartom i iris) ses hos nästan alla patienter men de orsakar ingen syn- eller okulär försämring.
Neurofibromer är godartade nervslidstumörer som förekommer i perifera nerver. Dessa utvecklas vanligtvis under tonåren. Neurofibromer blir inte maligna men kan orsaka kosmetiska problem såväl som lokal klåda. När de finns i ryggraden kan de påverka nervrötter och resultera i både motoriska och sensoriska defekter. Kirurgi kan krävas i vissa fall. Tvärtom uppstår plexiforma neurofibromer från multipla nervfasciklar och malign transformation sker i cirka 10 % av fallen. De kan resultera i betydande sjuklighet eftersom de kan orsaka organkompression, vaskulära ocklusioner, benförstörelse, smärta och kosmetiska problem. Plexiforma neurofibrom ses hos 30-50 % av patienterna.
Optisk väggliom ses hos 15-20 % av patienterna med neurofibromatos typ 1. De uppstår oftast under barndomen. De orsakar ofta inte ytterligare sjuklighet men kan hos upp till hälften av patienterna. Neurokognitiv funktionsnedsättning, uppmärksamhetsstörning med hyperaktivitet , autismspektrumstörning och beteendestörningar är också vanliga hos patienter med neurofibromatos typ 1. Epilepsi ses hos 4-7 % av patienterna.
Muskuloskeletala systemets manifestationer kan utvecklas hos patienter med neurofibromatos typ 1. Vanliga fynd inkluderar sphenoid vingdysplasi, osteopeni , osteoporos , deformiteter i främre bröstväggen samt skolios . Patienter löper en mycket större risk för frakturer än den allmänna befolkningen.
Vaskulära abnormiteter uppträder också ofta hos patienter med neurofibromatos typ 1. Dessa kan inkludera njurartärstenos , pulmonell artärstenos , cerebral artärstenos och aneurysm . Komplikationer kan innefatta hjärtinfarkt och stroke.
I förhållande till den allmänna befolkningen ökar risken för vissa typer av cancer avsevärt. Till exempel ökar risken för hjärntumörer och bröstcancer med 5 gånger.
Neurofibromatos typ II
Neurofibromatosis typ 2 är ett autosomalt dominant tillstånd som drabbar cirka 1 av 35 000-40 000 personer. Det orsakas av mutationer i NF2 -genen på kromosom 22 som har en hög penetrans även om de flesta patienter inte uppvisar symtom förrän i vuxen ålder. Ungefär hälften av patienterna har de novo-mutationer och så många som 59,7 % är mosaik. Patienter som uppträder i barndomen tenderar att ha en svårare fenotyp.
Bilaterala vestibulära schwannom är det mest karakteristiska fyndet och är i de allra flesta fall benigna. De är dock ansvariga för betydande sjuklighet och är ansvariga för det vanligaste symtomet på hörselnedsättning hos vuxna. De kan också mindre vanligt förekomma med yrsel eller balansförsämring. Det uppskattas att schwannom förekommer hos över 90 % av patienterna.
Meningiom är den näst vanligaste tumören i NF2. Ungefär hälften av patienterna har ett intrakraniellt meningiom och extramedullära spinala meningiom förekommer hos en femtedel av patienterna. I förhållande till den allmänna befolkningen tenderar meningiom i NF2 att uppträda i en yngre ålder, är mer benägna att vara multipla och är associerade med ökad dödlighet.
Ryggmärgsependymom förekommer hos 20-50 % av patienterna men de är asymtomatiska i de flesta fall . I de fall de är symtomatiska kommer den specifika presentationen att bero på var de finns. Potentiella symtom inkluderar ryggsmärta, svaghet och sensoriska förändringar.
Perifer neuropati uppstår så småningom hos de flesta patienter med NF2. I vissa fall kan en mononeuropati som påverkar ansiktsnerven uppstå som det första symptomet på NF2. Andra potentiella manifestationer inkluderar fokal amyotrofi, mononeuropati multiplex eller en allvarlig generaliserad polyneuropati hos 3-5 % av patienterna.
Oftalmologiska manifestationer är också vanliga med 60-80% av patienterna som utvecklar grå starr . Synnervens meningiom och retinala hamartom kan resultera i synförlust.
Ungefär 70 % av patienterna kommer att ha kutana manifestationer, men endast 10 % har fler än 10 lesioner. Majoriteten av hudskadorna är schwannom men neurofibrom kan också förekomma.
Tuberös skleros (Bournevilles syndrom)
Tuberös skleroskomplex (TSC) är en multisystemisk störning på grund av autosomala dominanta mutationer i antingen TSC1 eller TSC2 som resulterar i försämrad hämning av det mekanistiska målet för rapamycin (mTOR) signalvägen. Detta leder till försämrad reglering av cellulär proliferation, överlevnad, homeostas, migration och andra kritiska funktioner. De mest typiskt drabbade organen är hjärnan, huden, njurarna, hjärtat och lungorna. Incidensen av TSC är cirka 1 av 6 000 levande födda. I likhet med andra neurokutana sjukdomar finns det varierande penetrans och uttrycksförmåga. TSC1-mutationer tenderar att ha en mindre allvarlig fenotyp och är mer benägna att vara familjär. En stor utveckling i behandlingen av detta tillstånd inträffade under 2010-talet när FDA godkände mTOR-hämmare för behandling av flera manifestationer av TSC.
Epilepsi är bland de vanligaste manifestationerna av TSC och det förekommer hos 80-90 % av patienterna. Den uppträder vanligtvis under de första levnadsåren och är medicinskt refraktär hos två tredjedelar av patienterna. Ungefär en tredjedel av patienterna har infantila spasmer . Det finns flera typer av hjärnskador som kan hittas i TSC inklusive subependymala knölar (SEN), kortikala knölar och subependymala jättecellastrocytom (SEGA). SEN och kortikala knölar förekommer hos cirka 80 % respektive 90 % av patienterna. SEGA förekommer hos 10-15 % av patienterna och är en viktig potentiell orsak till sjuklighet och potentiell dödlighet. De tenderar att presenteras under de första 20 åren av livet. TSC-associerad neuropsykiatrisk störning (TAND) hänvisar till beteendemässiga, intellektuella och psykiatriska manifestationer av TSC inklusive autismspektrumstörning , uppmärksamhetsstörning, hyperaktivitetsstörning , intellektuell funktionsnedsättning , depression och ångest . Cirka 90 % av patienterna kommer att ha minst ett symptom på TAND.
Lymphangioleiomyomatosis (LAM) förekommer i lungan och kan resultera i pneumothorax , cystisk lungförstöring och pleurautgjutning. Symtom som uppstår som ett resultat kan vara trötthet, bröstsmärtor och andnöd. Det förekommer hos cirka 30-40 % av kvinnorna med TSC, upp till 80 % vid 40 års ålder, och det är mycket mindre vanligt hos män.
Renala angiomyolipom och cystor är de vanligaste manifestationerna av TSC som involverar njuren. Njursjukdom är en av de vanligaste orsakerna till tidig död vid TSC. En studie fann att njurskador fanns hos 80 % av patienterna vid en medelålder på 10,5 år. Njurcellscancer förekommer hos 2-5% av patienterna med TSC vid en medelålder på 28-30 år.
Hjärtrabdomyom är godartade hamartom och är de vanligaste hjärtmanifestationerna av TSC. Det finns hos ungefär två tredjedelar av nyfödda med TSC. För det mesta orsakar de inte symtom och går spontant tillbaka. I en minoritet av fallen kan de resultera i hjärtsvikt, arytmier och blåsljud.
Dermatologiska manifestationer förekommer hos nästan alla patienter och kan inkludera angiofibromer i ansiktet, konfetti hudskador, ungual fibromas, shagreen fläckar, hypomelanotiska fläckar och fibrösa cephalic plack.[13] Inget av dessa tenderar att resultera i betydande komplikationer, men angiofibromer i ansiktet kan orsaka betydande kosmetiska bekymmer.
Sturge-Webers syndrom
Sturge-Webers syndrom förekommer hos cirka 1 av 20 000-50 000 levande födda och orsakas av en somatisk aktiverande mutation i GNAQ . Normalt är GNAQ involverad i celltillväxtsignalöverföring. Det kännetecknas klassiskt av en ansikts -portvinsfläck i den oftalmiska delen av trigeminusnerven, glaukom och leptomeningealt angiom. Den kliniska presentationen kan dock variera avsevärt beroende på tidpunkten för den somatiska mutationen, allt från en isolerad portvinsfärgning till komplett Sturge-Webers syndrom.
Den karakteristiska portvinsfläcken, även kallad nevus flammeus, orsakas av en kapillär eller venulär missbildning. Det finns från födseln medan omfattningen och storleken av det är förknippat med risken för leptomeningeal och oftalmologisk inblandning. Den största risken är förknippad med portvinsfläckar som verkar involvera hela V1-distributionen följt av partiell V1-inblandning. Det råder oklarheter om huruvida fördelningen av portvinsfläckar verkligen följer trigeminusnervens grenar i sig. Portvinsfläckar är oftast ensidiga men kan vara bilaterala. Vanligtvis sker hjärn- och ögoninblandning på samma sida som portvinsfärgen. Med tiden kan portvinsfläckar utveckla mjukvävnads- eller benhypertrofi, proliferativa knölar och progressiv ektasi som kan leda till betydande vanställdhet.
De två vanligaste okulära manifestationerna inkluderar glaukom och koroidalt hemagiom. Glaukom uppskattas förekomma hos 30-70 % med en bimodal topp som inträffar vid födseln hos 60 % och mellan barndomen och tonåren hos 40 %. Den vanligaste formen av glaukom är öppen vinkel men stängd vinkel glaukom kan också förekomma. Medfödd glaukom är förknippat med andra förändringar i ögat, inklusive megalocornea och buphthalmos . Det koroidala hemangiom förekommer hos 40-50% av patienterna. De är vanligtvis asymtomatiska men de kan bli förtjockade över tid och kan vara förknippade med en ökad risk för glaukom.
Anfall utvecklas vanligtvis inom de två första levnadsåren och förekommer hos 75-100 % av patienterna. Debut av anfall förekommer hos 95 % vid 5 års ålder. Status epilepticus förekommer hos cirka 50 % av patienterna. Cirka 25 % av patienterna utvecklar läkemedelsresistent epilepsi . I dessa fall kan kirurgi eftersträvas med de två huvudsakliga metoderna är lesionektomi och hemisfärektomi .
Neurologisk funktionsnedsättning kan uppstå gradvis över tiden och kan uppstå i samband med strokeliknande episoder som kan utlösas av anfall eller huvudskador. Intellektuell funktionsnedsättning förekommer hos ungefär hälften av patienterna. Dessutom har patienter med Sturge-Webers syndrom en ökad förekomst av depression, endokrinologiska avvikelser, huvudvärk med migränliknande drag, ADHD och beteendeproblem. Kortikalt medierade synfältsdefekter och hemipares förekommer hos cirka en tredjedel respektive hälften av patienterna.
Von Hippel-Lindaus syndrom (hemangiomatos)
Von Hippel-Lindaus (VHL) sjukdom är ett autosomalt dominant tillstånd som orsakas av mutationer i VHL -genen. Ungefär var femte fall är de novo snarare än familjär och det har nästan fullständig penetrans. VHL förekommer hos uppskattningsvis 1 av 36 000-45 000 levande födda. VHL fungerar normalt som en tumörsuppressorgen och resulterar därför normalt i utvecklingen av godartade och maligna tumörer samt cystor när den inte fungerar. Några av de vanligaste manifestationerna inkluderar hemangioblastom i näthinnan och centrala nervsystemet, klarcelliga njurcellscancer , feokromocytom , endolymfatiska säcktumörer och pankreatiska neuroendokrina tumörer . Den förväntade livslängden minskar för individer med detta tillstånd och en studie fann en medianålder för döden vid 52 år.
CNS-hemangioblastom är huvuddraget i VHL och förekommer i så många som 80 % av fallen. De vanligaste platserna inkluderar lillhjärnan, ryggmärgen och hjärnstammen. Dessa tumörer är godartade men de kan orsaka betydande sjuklighet såväl som dödlighet på grund av masseffekt. Tumörtillväxthastigheter kan variera mycket. Behandlingsalternativ inkluderar resektion och strålning.
Retinala hemangioblastom förekommer hos ungefär hälften av patienterna och är ofta den första manifestationen av VHL. En longitudinell studie som följde patienter under en genomsnittlig period av 7,3 år visade att hos individer med ensidig sjukdom hade 100 % bilateralt engagemang vid 56 års ålder. Blindhet eller grav synnedsättning förekommer hos mindre än 10 % av patienterna. Laserfotokoagulation och kryoterapi är de vanligaste kirurgiska behandlingarna.
Njurcellscancer är en viktig dödsorsak hos patienter med VHL och det förekommer hos 70 % av patienterna. Lesioner större än 3 cm är förknippade med risk för metastaser och utgör därför en rekommenderad resektionströskel. Nefronbesparande kirurgi möjliggör bevarande av njurfunktionen och 10-års överlevnadsgrad upp till 81%.
Ytterligare manifestationer av VHL kan inkludera feokromocytom hos så många som 16 % av patienterna med VHL. De är oftast ensidiga men kan vara bilaterala eller multifokala. Cirka 5 % är maligna.
Bukspottkörtelpåverkan förekommer hos 77 % av patienterna med VHL. Asymtomatiska cystor består av majoriteten av fallen. Neuroendokrina tumörer förekommer i cirka 15 % av fallen. Mindre än 10 % med neuroendokrina tumörer kommer att utveckla metastaser.
Genetik
Majoriteten av neurokutana syndrom är enstaka gensjukdomar men de orsakas av olika gener och har olika arvsmönster. Till exempel ärvs neurofibromatos 1 och 2, tuberös skleroskomplex, Von Hippel-Lindaus syndrom och Legius syndrom på ett autosomalt dominant sätt. Incontinentia pigmenti är X-kopplad dominant och Sturge-Webers syndrom är sporadiskt. Vissa neurokutana sjukdomar återfinns uteslutande som mosaik som Sturge-Webers syndrom och Proteus syndrom . Andra såsom neurofibromatos typ 1 och 2 samt tuberös skleroskomplex kan potentiellt vara mosaiker men kanske inte är det. Mosaicism kan misstänkas i fall med antingen en mild eller ofullständig presentation av en neurokutan sjukdom. En definitiv diagnos erhålls mest sannolikt om testning av påverkade vävnader är möjlig.
Patienter och familjer till dem som drabbats av neurokutana sjukdomar har ofta nytta av genetisk rådgivning . Det kan ge en möjlighet att ge en bättre förståelse för den potentiella risken för framtida avkommor samt att förbättra hanteringen av tillståndets olika implikationer. Om så önskas kan en prenatal diagnos erhållas genom antingen fostervattenprov eller korionvillusprovtagning . Ett annat potentiellt alternativ är preimplantationsgenetisk diagnos där ett embryo som inte har mutationen selektivt kan implanteras i modern.
Diagnos
Många neurokutana syndrom har etablerade diagnostiska kriterier som kan underlätta en diagnos utan att nödvändigtvis kräva genetisk testning. Till exempel har neurofibromatos typ 1 och 2, tuberös skleroskomplex och incontinentia pigmenti formella diagnostiska kriterier. Medan andra syndrom, såsom Noonans syndrom med flera lentiginer, till exempel inte gör det. I de fall då tillstånd som inte har diagnostiska kriterier misstänks, är det mer sannolikt att genetisk testning är nödvändig. Diagnostiska kriterier är inte perfekta eftersom sensitivitet och specificitet inte är 100 %. På samma sätt kan genetiska tester ge falska negativa resultat. Till exempel är genetiska tester positiva i endast 75-90% av fallen av tuberös skleroskomplex. Således måste läkare tillämpa klinisk bedömning när de utvärderar en individ som misstänks ha ett neurokutant syndrom.
Behandling
Behandlingen av varje neurokutant syndrom är unik. För vissa neurokutana syndrom som neurofibromatos 1 och tuberös skleroskomplex finns riktlinjer med rekommendationer för övervakning och hantering. För mindre vanliga syndrom finns sådana riktlinjer ännu inte tillgängliga. Övervakning är en nödvändighet för många neurokutana syndrom eftersom nya manifestationer kan utvecklas över tiden som bara kan upptäckas med specifika och fokuserade tester. Patienter kan därför rekommenderas att göra särskilda utvärderingar (t.ex. MRT, oftalmologiska eller dermatologiska undersökningar) inom rekommenderade intervall över tid i syfte att tidigt upptäcka nya manifestationer av syndromet.
De flesta av de för närvarande tillgängliga behandlingarna för neurokutana syndrom tar inte upp den underliggande genetiska orsaken. Till exempel epilepsikirurgi vid tuberös skleroskomplex eller vestibulär schwannomkirurgi vid neurofibromatos typ 2. Det finns dock några behandlingar som åtgärdar den bakomliggande orsaken såsom användning av mTOR-hämmare vid tuberös skleroskomplex. Det pågår för närvarande betydande ansträngningar för att utveckla ytterligare behandlingar som tar itu med de bakomliggande orsakerna till neurokutana syndrom.
Neurokutana syndrom är komplexa, livslånga tillstånd som har potential att påverka många olika organsystem över tid. Patienter kan således dra nytta av ett multidisciplinärt tillvägagångssätt för vården. Integrerade, multidisciplinära kliniker har utvecklats i ett försök att optimera långtidsvården för patienter med neurokutana syndrom. Specialiteter representerade på dessa kliniker kan inkludera genetik, neurologi, oftalmologi, hematologi-onkologi, neurokirurgi, psykiatri, dermatologi och mer.
externa länkar
- OMIM är en onlinekatalog över mänskliga gener och genetiska störningar