N- metyltyramin
|
|
|
|
| Namn | |
|---|---|
|
Föredraget IUPAC-namn
4-[2-(metylamino)etyl]fenol |
|
| Andra namn Metyl-4-tyramin; 4-hydroxi -N -metylfenetylamin; p- (2-metylaminoetyl)fenol
|
|
| Identifierare | |
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
| ChEBI | |
| ChemSpider | |
| ECHA InfoCard | 100.006.120 |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
CompTox Dashboard ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| C9H13NO _ _ _ _ _ | |
| Molar massa | 151,209 g·mol -1 |
| Utseende | färglöst kristallint fast ämne |
| Densitet | 1,03 g/ml |
| Smältpunkt | 130 till 131 °C (266 till 268 °F; 403 till 404 K) |
| Kokpunkt | 271 °C (520 °F; 544 K) (183-185 °C vid 9 mm; 135 °C vid 0,05 mm) |
| måttligt lösligt i vatten | |
| Faror | |
| Flampunkt | 120 °C (248 °F; 393 K) |
|
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
|
N -metyltyramin ( NMT ) , även känd som 4-hydroxi -N -metylfenetylamin , är en mänsklig spåramin och naturlig fenetylaminalkaloid som finns i en mängd olika växter. Som namnet antyder är det N-metylanalogen av tyramin , som är en välkänd biogen spåramin som NMT delar många farmakologiska egenskaper med. Biosyntetiskt produceras NMT genom N- metylering av tyramin via verkan av enzymet fenyletanolamin N -metyltransferas hos människor och tyramin N -metyltransferas i växter.
Förekomst
N-metyltyramin verkar vara ganska utbrett i växter.
NMT isolerades som en naturlig produkt för första gången, från groande kornrötter , av Kirkwood och Marion 1950. Dessa kemister fann att 600 g korn, efter groning och 10 dagars tillväxt, gav 168 mg N-metyltyramin. Eftersom korn, via sin omvandling till malt , används i stor utsträckning vid tillverkning av öl , har öl och malt undersökts av flera grupper av utredare för förekomst av NMT. Med hänvisning till en studie från 1965 av McFarlane rapporterade Poocharoen att öl innehöll ~ 5–8 mg/L NMT. NMT-innehållet i olika malt och maltfraktioner studerades utförligt av Poocharoen själv, som också gav en bra täckning av relaterad litteratur fram till 1983. Denna forskare fann en medelkoncentration av NMT i råkorn på ~ 5 μg/g; i grön malt (dvs. korn som hade blötts i vatten i 2 dagar och sedan grodde i 4 dagar) var medelkoncentrationen ~ 21 μg/g, och i ugnad malt (dvs grön malt som hade värmts i en ugn i 1– 2 dagar) var medelkoncentrationen ~ 27 μg/g. När endast gröna maltrötter undersöktes var deras medelhalt av NMT ~ 1530 μg/g, medan medelhalten i ugna maltrötter var ~ 1960 μg/g.
Studier av Acacia -arter har visat förekomsten av betydande nivåer av NMT i deras blad: ~ 240-1240 ppm (eller μg/g) i A. rigidula och ~ 190-750 ppm i A. berlandieri . Fröna av A. schweinfurthii gav 440 μg/g NMT.
NMT finns i bitter apelsin , Citrus aurantium , och en koncentration på ~ 180 μg/g har rapporterats från ett extrakt gjort av den mogna frukten, även om metoden med vilken detta extrakt framställdes inte är särskilt tydligt beskriven.
 |
Kemi
Syntes
NMT har syntetiserats på ett antal sätt. En av de tidigaste synteserna är den som rapporterats av Walpole, som gjorde den genom följande sekvens av steg: (i) acetylering av 4-metoxifenetylamin med ättiksyraanhydrid; (ii) metylering av amiden med användning av Na/metyljodid; (iii) klyvning av metyletern till fenolen med användning av Hl; (iv) hydrolys av N-acetylgruppen med vattenhaltig HCl. Walpole beskrev också en alternativ men liknande reaktionssekvens som ledde till NMT, som började med omvandlingen av 4-metoxifenetylamin till dess bensensulfonamid, som sedan N-metylerades och avskyddades.
En annan metod för att göra NMT gavs av Corti, som framställde den genom termisk dekarboxylering av N-metyltyrosin (ratanhin), genom att värma aminosyran i fluoren vid 250 °C. Även om N-metyltyrosin förekommer naturligt, gjordes det genom metylering av tyrosin med användning av dimetylsulfat.
NMT tillverkades också av Kirkwood och Marion utgående från 4-metoxifenetylamin, men detta omvandlades först till iminen med bensaldehyd, följt av metylering med dimetylsulfat ; produkten omvandlades till N-metyl-4-metoxifenetylamin och de-O-metylerades slutligen med HBr för att ge N-metyltyramin.
Vanliga salter
N-metyltyraminhydroklorid, C9H13NO.HCl : smp 148,5° C ; mycket löslig i vatten och i etanol.
N - metyltyraminväteoxalat, C9H13NO.C2H2O4 : smp . 250 ° C ; mycket dåligt lösligt i vatten.
Grundläggande
De uppenbara (se originalartikeln för diskussion) pK a s för protonerad N-metyltyramin är 9,76 (fenoliskt H) och 10,71 (ammonium H).
Farmakologi
NMT är en pressor med en styrka på 1/140 × epinefrin . På basis av experiment med hundar beskrev Hjort NMT som ett "mycket bra pressormedel": en blodtrycksökning på >130 mm och ca 5 minuters varaktighet producerades genom injektion av 1-2,5 μM lösningar av HCl-saltet i hundar som väger ~10 kg. Ett pressorsvar, som hämmades av förbehandling med reserpin , på administrering av NMT till getter rapporterades av Camp.
Subkutan administrering av 10 mg/kg av HCl-saltet av NMT till möss ökade frisättningen av noradrenalin (NE) från hjärtat med 36 % över kontroll, mätt efter 2 timmar. Som jämförelse orsakade samma dos av tyraminhydroklorid en frisättning av NE på 50 % över kontroll i denna analys. En kvalitativt liknande minskning av NE-innehållet i råtthjärta efter behandling med NMT observerades av Camp.
Utan att ge många experimentella detaljer, Evans et al. rapporterade att NMT ökade blodtrycket hos råttor, hämmade elektriskt inducerade sammandragningar av marsvinets ileum, slappnade av acetylkolin -stimulerad ton av isolerad marsvins trakealismuskel och ökade hastigheten och kontraktilkraften hos isolerat marsvinsförmak. Effekten på blodtrycket var kompetitivt antagoniserad av guanetidin , medan effekterna på det isolerade förmaket hämmades av desipramin . Även om doser inte gavs beskrevs NMT som ekvipotent med tyramin på alla vävnader. Det noterades också att hanteringen av NMT orsakade migränhuvudvärk hos en av forskarna.
NMT har visat sig vara en potent stimulant för gastrinfrisättning hos råtta, med en [[ED 50 ]] på ~ 10 μg/kg. Dessa forskare använde en bioanalysstyrd isoleringsprocedur för att visa att NMT var den beståndsdel i öl som var ansvarig för att producera ökad gastrinfrisättning, vilket i sin tur ökar magsyrasekretionen . I jämförande syfte testade de också tyramin och N,N-dimetyltyramin ( hordenin ) i sin analys och fann att 83 nM/kg (motsvarande 12,5 μg/kg NMT) av varje förening ökade gastrinfrisättningen med ~ 58 % för NMT, ~ 24% för tyramin och ~ 60% för hordenin.
För att testa indikationerna från tidigare studier på att NMT, liksom tyramin i sig, producerade de flesta av dess farmakologiska effekter genom att stimulera frisättning av noradrenalin (NE), undersökte Koda och medarbetare effekten av NMT på α 2 -adrenoceptorer , som är involverade i reglering av NE. Dessa forskare fann att NMT konkurrerade med bindningen av [ 3H ]-p-aminoklonidin till α 2 receptorer från råtthjärna med en IC 50 på ~5,5 x 10 −6 M. I likhet med andra α 2 antagonister, NMT, vid ip doser på 20 eller 100 mg/kg visade sig också hämma hypermotiliteten inducerad hos möss av (-)- skopolamin på ett dosberoende sätt. Samma doser av NMT i frånvaro av skopolamin hade inga signifikanta effekter på rörelseaktivitet hos möss.
Eftersom NMT är en av beståndsdelarna i bitter apelsin, studerade Citrus aurantium , Mercader och medarbetare dess effekter på lipolys och fann att det hämmade lipolys hos råttor. NMT (tillsammans med tyramin) kunde inte heller stimulera lipolys i humana adipocyter vid en koncentration av 10 μg/mL (dvs. ~ 66 μM/L); även vid ≥ 100 μg/ml inducerade NMT och tyramin endast 20 % av den lipolys som produceras av referensstandardläkemedlet, isoprenalin .
NMT är ett konkurrenskraftigt substrat för MAO .
Det är känt för att vara en stimulator av bukspottkörtelsekret hos råttor.
NMT har visat sig vara en agonist av TAAR1 , på samma sätt som dess moderförening tyramin . EC 50 för NMT på den humana TAAR1-receptorn var ~ 2 μM, jämfört med ~ 1 μM för tyramin .
Farmakokinetik
Farmakokinetiken för NMT har studerats på kaniner och möss med användning av läkemedel som hade radiomärkts med tritium vid C-3 och C-5 på bensenringen. Plasmakoncentrationer mättes i kaninerna, medan distribution, metabolism och utsöndring bestämdes i mössen. Efter iv-administrering till kaniner visade sig a-fasen Ti /2 vara 0,3 minuter och P-fasen Ti /2 var 5,6 minuter. Dessa siffror tydde på en snabb distribution från blod till vävnad och en mycket kort plasmahalveringstid. upptäcktes signifikanta nivåer av radioaktivitet i alla undersökta vävnader, med de högsta mängderna i njure och lever. Ingen detekterbar radioaktivitet fanns kvar i plasmat efter 30 minuter. En del NMT hittades i hjärnan på möss som behandlats med läkemedlet, vilket tyder på att en liten mängd passerade blod-hjärnbarriären . ~ 80 % av den administrerade dosen återvanns från urinen från möss inom 1 timme.
Toxikologi
LD50 av HCl-salt av NMT (mus; ip ) = 227 mg/kg. En annan akut toxicitetsstudie av NMT (under Sterling-Winthrop företagskod "WIN 5582") fann att den hade en LD 50 = 275 mg/kg, efter intravenös administrering till möss.