N-acetyltransferas

Arylamin N-acetyltransferas 2
En 3d-tecknad skildring av mänskligt N-acetyltransferas 2-
identifierare
EG nr.	2.3.1.5
Databaser
IntEnz	IntEnz-vy
BRENDA	BRENDA inträde
ExPASy	NiceZyme-vy
KEGG	KEGG inträde
MetaCyc	Metabolisk väg
PRIAM	profil
PDB- strukturer	RCSB PDB PDBe PDB summa
Sök PMC artiklar PubMed artiklar NCBI proteiner

N-acetyltransferas (NAT) är ett enzym som katalyserar överföringen av acetylgrupper från acetyl-CoA till arylaminer , arylhydroxylaminer och arylhydraziner. De har bred specificitet för aromatiska aminer , särskilt serotonin , och kan också katalysera acetylöverföring mellan arylaminer utan CoA. N-acetyltransferaser är cytosoliska enzymer som finns i levern och många vävnader hos de flesta däggdjursarter, förutom hunden och räven , som inte kan acetylera xenobiotika . Acetylgrupper är viktiga i konjugeringen av metaboliter från levern för att tillåta utsöndring av biprodukterna ( fas II-metabolism) . Detta är särskilt viktigt vid metabolism och utsöndring av läkemedelsprodukter ( läkemedelsmetabolism) .

Enzymmekanism

NAT-enzymer differentieras genom närvaron av en konserverad katalytisk triad som gynnar aromatiska amin- och hydrazinsubstrat . NAT:er katalyserar acetyleringen av små molekyler genom en dubbelförskjutningsreaktion som kallas ping pong bi bi-reaktionen. Mekanismen består av två sekventiella reaktioner . I reaktionen binder en acetyl-CoA initialt till enzymet och acetylerar Cys ⁶⁸ . I reaktion två, efter att acetyl-CoA har frigjorts, interagerar acetylacceptorn med det acetylerade enzymet för att bilda produkt. Denna andra reaktion är oberoende av acetyldonatorn eftersom den lämnar enzymet innan acetylacceptorn binder. Men som med många pingis-bi-bi-reaktioner är det möjligt att det finns konkurrens mellan acetyldonatorn och acetylacceptorn om det oacetylerade enzymet. Detta leder till substratberoende hämning vid höga koncentrationer.

Skildring av N-acetyltransfersas-enzymmekanismen.

Enzymstruktur

3D-bild av NAT2 aktiv plats och katalytisk triad.

De två NAT-enzymerna hos människor är NAT1 och NAT2 . Möss och råttor uttrycker tre enzymer, NAT1, NAT2 och NAT3. NAT1 och NAT2 har visat sig vara nära besläktade i arter som hittills undersökts, eftersom de två enzymerna delar 75-95% av sin aminosyrasekvens . Båda har också en cysteinrest med aktivt ställe (Cys68 ⁾ i den N-terminala regionen. Vidare innehåller alla funktionella NAT-enzymer en triad av katalytiskt essentiella rester som består av detta cystein , histidin och asparagin . Det har antagits att de katalytiska effekterna av bröstcancerläkemedlet Cisplatin är relaterade till Cys ⁶⁸ . Inaktiveringen av NAT1 av cisplatin orsakas av en irreversibel bildning av en cisplatinaddukt med cysteinresten på det aktiva stället . C-terminalen hjälper till att binda acetyl CoA och skiljer sig mellan NAT inklusive prokaryota homologer.

NAT1 och NAT2 har olika men överlappande substratspecificiteter. Human NAT1 acetylerar företrädesvis 4-aminobensoesyra (PABA), 4-aminosalicylsyra , sulfametoxazol och sulfanilamid . Human NAT2 acetylerar företrädesvis isoniazid (behandling för tuberkulos ), hydralazin , prokainamid , dapson , aminoglutetimid och sulfametazin .

Biologisk betydelse

NAT2 är involverat i metabolismen av främlingsfientliga läkemedel , vilket kan leda till både inaktivering av läkemedel och bildning av toxiska metaboliter som kan vara cancerframkallande . Biotransformationen av xenobiotika kan ske i tre faser. I fas I införs reaktiva och polära grupper i substraten. I fas II sker konjugering av xenobiotika med laddade arter, och i fas III görs ytterligare modifieringar, med effluxmekanismer som leder till utsöndring av transportörer. En genomomfattande associationsstudie (GWAS) identifierade human NAT2 som den bästa signalen för insulinresistens , en nyckelmarkör för diabetes och en viktig kardiovaskulär riskfaktor och har visat sig vara associerad med hela kroppens insulinresistens hos NAT1 knockoutmöss . NAT1 tros ha en endogen roll, troligen kopplad till grundläggande cellulär metabolism. Detta kan vara relaterat till varför NAT1 är mer utbrett bland vävnader än NAT2.

Betydelse hos människor

Varje individ metaboliserar xenobiotika i olika hastigheter, vilket är ett resultat av polymorfismer av de främlingsfientliga metabolismens gener . Både NAT1 och NAT2 kodas av två mycket polymorfa gener belägna på kromosom 8 . NAT2- polymorfismer var en av de första varianterna som förklarade denna interindividuella variation för läkemedelsmetabolism . Dessa polymorfismer modifierar stabiliteten och/eller den katalytiska aktiviteten hos enzymer som förändrar acetyleringshastigheten för läkemedel och xenobiotika, en egenskap som kallas acetylatorfenotyp . För NAT2 beskrivs acetylatorfenotypen som antingen långsam, mellanliggande eller snabb. Utöver att modifiera enzymatisk aktivitet epidemiologiska studier funnit ett samband mellan NAT2-polymorfismer med olika cancerformer, troligen från olika cancerframkallande ämnen i miljön .

NAT2 är faktiskt mycket polymorf i flera mänskliga populationer. Polymorfismer av NAT2 inkluderar de enkla aminosyrasubstitutionerna R64Q, I114T, D122N, L137F, Q145P, R197Q och G286E. Dessa klassificeras som långsamma acetylatorer, medan vildtyp NAT2 klassificeras som en snabb acetylator. Långsamma acetylatorer tenderar att vara associerade med läkemedelstoxicitet och cancerkänslighet. Till exempel är genotypen av långsam acetylator NAT2 associerad med en ökad risk för cancer i urinblåsan , särskilt bland cigarettrökare. Enkelnukleotidpolymorfismer (SNP) av NAT1 inkluderar R64W, V149I, R187Q, M205V, S214A, D251V, E26K och I263V, och är relaterade till genetisk predisposition för cancer , fosterskador och andra sjukdomar. Effekten av de långsamma acetylator-SNP:erna i den kodande regionen verkar huvudsakligen genom att skapa ett instabilt protein som aggregerar intracellulärt före ubiquitination och nedbrytning.

50 % av den brittiska befolkningen har brist på lever-N-acetyltransferas. Detta är känt som en negativ acetylatorstatus. Läkemedel som påverkas av detta är:

• isoniazid
• prokainamid
• hydralazin
• dapson
• sulfasalazin

Biverkningar från denna brist inkluderar perifer neuropati och levertoxicitet . Den långsammaste acetylatorhaplotypen , NAT2*5B (starkast associering med blåscancer ), tycks ha valts ut under de senaste 6 500 åren i västerländska och centrala eurasier, vilket tyder på att långsam acetylering gav en evolutionär fördel för denna befolkning, trots den senaste tidens ogynnsamma epidemiologiska hälsoresultatdata.

Exempel

Följande är en lista över mänskliga gener som kodar för N-acetyltransferasenzymer:

Symbol	namn
AANAT	aralkylamin N-acetyltransferas
ARD1A	ARD1-homolog A, N-acetyltransferas (S. cerevisiae)
GNPNAT1	glukosamin-fosfat N-acetyltransferas 1
HGSNAT	heparan-alfa-glukosaminid N-acetyltransferas
MAK10	MAK10 homolog, aminosyra N-acetyltransferas subenhet (S. cerevisiae)
NAT1	N-acetyltransferas 1 (arylamin N-acetyltransferas)
NAT2	N-acetyltransferas 2 (arylamin N-acetyltransferas)
NAT5	N-acetyltransferas 5 (GCN5-relaterad, förmodad)
NAT6	N-acetyltransferas 6 (GCN5-relaterat)
NAT8	N-acetyltransferas 8 (GCN5-relaterad, förmodad)
NAT8L	N-acetyltransferas 8-liknande (GCN5-relaterad, förmodad)
NAT9	N-acetyltransferas 9 (GCN5-relaterad, förmodad)
NAT10	N-acetyltransferas 10 (GCN5-relaterat)
NAT11	N-acetyltransferas 11 (GCN5-relaterad, förmodad)
NAT12	N-acetyltransferas 12 (GCN5-relaterad, förmodad)
NAT13	N-acetyltransferas 13 (GCN5-relaterat)
NAT14	N-acetyltransferas 14 (GCN5-relaterad, förmodad)
NAT15	N-acetyltransferas 15 (GCN5-relaterat, förmodat)