Lista över metylfenidatanaloger

3D molekylär återgivning av metylfenidat (MPH)

Detta är en lista över metylfenidat (MPH eller MPD) analoger , eller fenidater . Den mest välkända föreningen från denna familj, metylfenidat, är allmänt förskriven runt om i världen för behandling av ADHD och vissa andra indikationer. Flera andra derivat inklusive rimiterol , phacetoperan och pipradrol har också mer begränsad medicinsk tillämpning. Ett ganska större antal av dessa föreningar har sålts under senare år som designerdroger , antingen som quasi-legal substitut för otillåtna stimulantia såsom metamfetamin eller kokain , eller som påstådda "studiedroger" eller nootropics .

Mer strukturellt olika föreningar som Desoxipipradrol (och därmed Pipradrol , inklusive sådana derivat som AL-1095 , Diphemethoxidine , SCH-5472 och D2PM ), och till och med meflokin , 2-bensylpiperidin , rimiterol , enpirolin och DMBMPP -struktur kan också anses vara relaterad, med de förra också funktionellt så, som löst analoga föreningar. Acylgruppen har ibland ersatts med liknande längd ketoner för att öka varaktigheten. Alternativt har metoxikarbonyl i vissa fall ersatts med en alkylgrupp .

Dussintals fenidater och relaterade föreningar är kända från den akademiska litteraturen och patentlitteraturen, och molekylära modellerings- och receptorbindningsstudier har fastställt att aryl- och acylsubstituenterna i fenidatserien är funktionellt identiska med aryl- och acylgrupperna i fenyltropanserien av läkemedel, vilket tyder på att den centrala kärnan i dessa molekyler i första hand endast fungerar som en ställning för att korrekt orientera de bindande grupperna, och för var och en av de hundratals fenyltropanerna som är kända kan det finnas en fenidatekvivalent med en jämförbar aktivitetsprofil. Om än med respektive skillnad i bindningsentropi: kokain är -5,6 kcal/mol & metylfenidat är -25,5 kcal/mol ( Δ s °, mätt med [³H]GBR 1278 @ 25 °C)

Anmärkningsvärda fenidatderivat

Allmän struktur för fenidatderivat, där R nästan alltid är väte men kan vara alkyl, R1 _{är vanligtvis} fenyl eller substituerad fenyl men sällan andra arylgrupper , R2 är vanligtvis acyl men kan vara alkyl eller andra substitutioner, och Cyc är nästan alltid piperidin men sällan andra heterocykler

Strukturera	Vanligt namn	Kemiskt namn	CAS-nummer	R 1	R 2
	2-BZPD	2-bensylpiperidin	32838-55-4	fenyl	H
	Ritalinsyra	Fenyl(piperidin-2-yl)ättiksyra	19395-41-6	fenyl	COOH
	Ritalinamid	2-Fenyl-2-(piperidin-2-yl)acetamid	19395-39-2	fenyl	KONH 2
	Metylfenidat (MPH)	Metylfenyl(piperidin-2-yl)acetat	113-45-1	fenyl	COOMe
	Phacetoperane (Lidépran)	[(R)-fenyl-[(2R)-piperidin-2-yl]metyl]acetat	24558-01-8	fenyl	OCOMe
	Rimiterol	4-{(S)-hydroxi[(2R)-piperidin-2-yl]metyl}bensen-1,2-diol	32953-89-2	3,4-dihydroxifenyl	hydroxi
	Etylfenidat (EPH)	Etylfenyl(piperidin-2-yl)acetat	57413-43-1	fenyl	COOEt
	Propylfenidat (PPH)	Propylfenyl(piperidin-2-yl)acetat	1071564-47-0	fenyl	COOnPr
	Isopropylfenidat (IPH)	Propan-2-yl-2-fenyl-2-(piperidin-2-yl)acetat	93148-46-0	fenyl	COOiPr
	Butylfenidat (BPH)	Butylfenyl(piperidin-2-yl)acetat		fenyl	COOnBu
	3-klormetylfenidat (3-Cl-MPH)	Metyl-2-(3-klorfenyl)-2-(piperidin-2-yl)acetat	191790-73-5	3-klorfenyl	COOMe
	3-brommetylfenidat (3-Br-MPH)	Metyl 2-(3-bromfenyl)-2-(piperidin-2-yl)acetat		3-bromfenyl	COOMe
	4-fluormetylfenidat (4F-MPH)	Metyl-2-(4-fluorfenyl)-2-(piperidin-2-yl)acetat	1354631-33-6	4-fluorfenyl	COOMe
	4-fluoretylfenidat (4F-EPH)	Etyl-2-(4-fluorfenyl)-2-(piperidin-2-yl)acetat	2160555-59-7	4-fluorfenyl	COOEt
	4-fluorisopropylfenidat (4F-IPH)	Propan-2-yl 2-(4-fluorfenyl)-2-(piperidin-2-yl)acetat		4-fluorfenyl	COOiPr
	4-klormetylfenidat (4-Cl-MPH)	Metyl-2-(4-klorfenyl)-2-(piperidin-2-yl)acetat	680996-44-5	4-klorfenyl	COOMe
	3,4-diklormetylfenidat (3,4-DCMP)	Metyl-2-(3,4-diklorfenyl)-2-(piperidin-2-yl)acetat	1400742-68-8	3,4-diklorfenyl	COOMe
	3,4-dikloretylfenidat (3,4-DCEP)	Etyl-2-(3,4-diklorfenyl)-2-(piperidin-2-yl)acetat		3,4-diklorfenyl	COOEt
	4-brommetylfenidat (4-Br-MPH)	Metyl-2-(4-bromfenyl)-2-(piperidin-2-yl)acetat	203056-13-7	4-bromfenyl	COOMe
	4-Brometylfenidat (4-Br-EPH)	Etyl-2-(4-bromfenyl)-2-(piperidin-2-yl)acetat	1391486-43-3	4-bromfenyl	COOEt
	4-Metylmetylfenidat (4-Me-MPH)	Metyl-2-(4-metylfenyl)-2-(piperidin-2-yl)acetat	191790-79-1	4-metylfenyl	COOMe
	4-Nitrometylfenidat (4-NO2-MPH)	Metyl-2-(4-nitrofenyl)-2-(piperidin-2-yl)acetat		4-nitrofenyl	COOMe
	Metylendioximetylfenidat (MDMPH)	Metyl-(1,3-bensodioxol-5-yl)(piperidin-2-yl)acetat		3,4-metylendioxifenyl	COOMe
	Metylnaftidat (HDMP-28)	Metyl(naftalen-2-yl)(piperidin-2-yl)acetat	231299-82-4	naftalen-2-yl	COOMe
	Etylnaftidat (HDEP-28)	Etyl (naftalen-2-yl)(piperidin-2-yl)acetat	2170529-69-6	naftalen-2-yl	COOEt
	MTMP	Metyl(tiofen-2-yl)(piperidin-2-yl)acetat		tiofen-2-yl	COOMe
	a-acetyl-2-bensylpiperidin	1-Fenyl-1-(piperidin-2-yl)propan-2-on		fenyl	acetyl
	CPMBP	2-[l-(3-klorfenyl)-3-metylbutyl]piperidin		3-klorfenyl	isobutyl
	Desoxipipradrol (2-DPMP)	2-benshydrylpiperidin	519-74-4	fenyl	fenyl
	Pipradrol (Meratran)	Difenyl(piperidin-2-yl)metanol	467-60-7	fenyl	hydroxi, fenyl

Isomeri

Alternativ tvådimensionell återgivning av "D- treo -metylfenidat"; demonstrerar plasticiteten hos piperidinringen i en "böjd" eller "stol" konformation . (den senare termen kan beteckna en struktur som innehåller en bro i ringen när den kallas, till skillnad från ovanstående). OBS även om cyklohexankonformationen , om man beaktar både vätet på den vanliga bindningen och det implicita kolet på den prickade bindningen inte visas så placerade som skulle vara för det minsta energitillstånd som är inneboende för vilka regler som gäller internt för molekylen i och för sig: möjlighet till rörelse mellan förmodade andra ligandställen på ett sådant sätt, här beträffande vilka omständigheter som tillåter att beskriva den som "böjd" betyder alltså att den har visat tendens till förändring in situ beroende på dess miljö och närliggande platser för potentiell interaktion i förhållande till dess minsta energitillstånd.

Metylfenidat (och dess derivat) har två kirala centra , vilket betyder att det, och var och en av dess analoger, har fyra möjliga enantiomerer , var och en med olika farmakokinetik och receptorbindningsprofiler. I praktiken används metylfenidat mest som par av diastereomerer snarare än isolerade enstaka enantiomerer eller en blandning av alla fyra isomererna. Former inkluderar racematet, enantiopuren ( dextro eller levo ) av dess stereoisomerer; erythro eller threo (antingen + eller -) bland dess diastereoisomerer, den chirala isomerer S,S; S,R/R,S eller R,R och slutligen de isomera konformerarna (som inte är absoluta) av antingen dess anti- eller gaucherotamer . Varianten med optimerad effekt är inte de vanligtvis bestyrkta generiska eller vanliga läkemedelsmärkena (t.ex. Ritalin, Daytrana etc.) utan (R,R)-dextro-(+)- threo - anti (säljs som Focalin ), som har en bindning profil i paritet med eller bättre än kokain . (Notera dock måttet på femfaldig (5×) avvikelse i bindningsentropin vid deras förmodade delade målbindningsställe, vilket kan förklara den högre missbrukspotentialen för kokain jämfört med metylfenidat trots affinitet för associering; dvs. det senare dissocierar lättare när det väl är bundet trots effektiviteten för bindning.) Dessutom involverar energin att byta mellan dess två p Ka _rotamerer stabilisering av vätebindningen mellan den protonerade aminen (av en 8,5 ) med esterkarbonyl som resulterar i minskade fall av "gauche-gauche"-interaktioner via dess gynnande för aktivitet av "anti"-konformatorn för förmodade homergisk-psykostimulerande farmakokinetiska egenskaper, vilket postulerar att en inneboende konformationell isomer ("anti") är nödvändig för aktiviteten hos threo -diastereoisomeren.

Det bör också noteras att metylfenidat i demetylerad form är surt; en metabolit (och prekursor) känd som ritalinsyra . Detta ger potential att ge en konjugatsaltform som effektivt protoneras av ett salt nästan kemiskt duplikat/ identiskt med dess egen struktur; skapa ett "metylfenidatritalinat " .

Receptorbindningsprofiler för utvalda metylfenidatanaloger

Arylsubstitutioner _

Fenylringsubstituerade metylfenidatanaloger

Förening	S. Singhs alfanumeriska tilldelning (namn)	R 1	R 2	IC 50 (nM) (Hämning av [ 3H ] WIN 35428-bindning)	IC50 (nM) (hämning av [ 3H ]DA-upptag )	Selektivitetsupptagning /bindning
	(D- treo -metylfenidat)	H, H		33	244 ± 142 (171 ± 10)	7.4
	(L- treo -metylfenidat)	540	5100 (1468 ± 112)	9.4
	(D/L- treo -metylfenidat) "eudismiskt förhållande"	6.4	20,9 (8,6)	-
	(DL- treo -metylfenidat)	83,0 ± 7,9	224 ± 19	2.7
	( R -bensoyl-metylekgonin) (kokain)	(H, H)		173 ± 13	404 ± 26	2.3
	351a (4F-MPH)	F	H y d r o g e n i.e. H	35,0 ± 3,0	142 ± 2,0	4.1
	351b	Cl		20,6 ± 3,4	73,8 ± 8,1	3.6
	351c	Br		6,9 ± 0,1	26,3 ± 5,8	3.8
	351d	(d) Br		-	22,5 ± 2,1	-
	351e	(l) Br		-	408 ± 17	-
	351d/e "eudismiskt förhållande"	(d/l) Br		-	18.1	-
	351f	jag		14,0 ± 0,1	64,5 ± 3,5	4.6
	351 g	ÅH		98,0 ± 10	340 ± 70	3.5
	351h	OCH 3		83 ± 11	293 ± 48	3.5
	351i	(d) OCH 3		-	205 ± 10	-
	351j	(l) OCH 3		-	3588 ± 310	-
	351i/j "eudismiskt förhållande"	(d/l) OCH 3		-	17.5	-
	351k (4-me-MPH)	CH 3		33,0 ± 1,2	126 ± 1	3.8
	351l	t -Bu		13500 ± 450	9350 ± 950	0,7
	351m	NH2.HCl _ _		34,6 ± 4,0	115 ± 10	3.3
	351n	NO 2		494 ± 33	1610 ± 210	3.3
	352a	F		40,5 ± 4,5	160 ± 0,00	4.0
	352b	Cl		5,1 ± 1,6	23,0 ± 3,0	4.5
	352c	Br		4,2 ± 0,2	12,8 ± 0,20	3.1
	352d	ÅH		321 ± 1,0	790 ± 30	2.5
	352e	OMe		288 ± 53	635 ± 35	0,2
	352f	Mig		21,4 ± 1,1	100 ± 18	4.7
	352g	NH2.HCl _ _		265 ± 5	578 ± 160	2.2
	353a	2′-F		1420 ± 120	2900 ± 300	2.1
	353b	2'-Cl		1950 ± 230	2660 ± 140	1.4
	353c	2'-Br		1870 ± 135	3410 ± 290	1.8
	353d	2'-OH		23100 ± 50	35 800 ± 800	1.6
	353e	2'-OCH 3		101 000 ± 10 000	81 000 ± 2 000	0,8
	354a (3,4-DCMP)	Cl, Cl (3',4'- Cl2 )		5,3 ± 0,7	7,0 ± 0,6	1.3
	354b	jag	ÅH	42 ± 21	195 ± 197	4.6
	354c	OMe, OMe (3′,4′-OMe 2 )		810 ± 10	1760 ± 160	2.2

Båda analogerna 374 och 375 visade högre styrka än metylfenidat vid DAT. I ytterligare jämförelse 375 (2-naftylen) dessutom två och en halv gånger mer potent än 374 (1-naftylisomeren).

Aryl bytte analoger

Fenylringmodifierade metylfenidatanaloger

Förening	S. Singhs alfanumeriska tilldelning (namn)	Ringa	Ki ) (nM) (Hämning av [ 125I ]IPT-bindning	Ki ) (nM) (hämning av [ 3H ]DA-upptag	Selektivitetsupptagning /bindning
	( D- treo -metylfenidat )	bensen	324	-	-
	(DL- treo -metylfenidat)		82 ± 77	429 ± 88	0,7
	374	1-naftalen	194 ± 15	1981 ± 443	10.2
	375 ( HDMP-28 )	2-naftalen	79,5	85,2 ± 25	1.0
	376	bensyl	>5000	-	-

HDMP-29, en mångfaldig (multipelförstärkt) analog av både fenylringen (till en 2-naftalen) och piperidinringen (till en 2-pyrrolidin).

Piperidinkvävemetylerade fenylsubstituerade varianter

N -metylfenylringsubstituerade metylfenidatanaloger

Förening	S. Singhs alfanumeriska tilldelning (namn)	R	IC 50 (nM) (hämning av bindning vid DAT)
	373a	H	500 ± 25
	373b	4"-OH	1220 ± 140
	373c	4"-CH 3	139 ± 13
	373d	3"-Cl	161 ± 18
	373e	3″-Jag	108 ± 16

HDEP-28 , Etylnaftidat.

Cykloalkanförlängningar , kontraktioner och modifierade derivat

Piperidinringmodifierade metylfenidatanaloger

Förening	S. Singhs alfanumeriska tilldelning (namn)	Cykloalkanring _	Ki ) (nM) (hämning av bindning
	380	2-pyrrolidin (cyklopentan)	1336 ± 108
	381	2-azepan (cykloheptan)	1765 ± 113
	382	2-azokan (cyklooktan)	3321 ± 551
	383	4-1,3-oxazinan (cyklohexan)	6689 ± 1348

Metyl-2-(1,2-oxazinan-3-yl)-2-fenylacetat

Metyl-2-(1,3-oxazinan-2-yl)-2-fenylacetat

☝ De två andra (utöver förening 383 ) potentiella oxazinanmetylfenidat analoger.

Metyl-2-fenyl-2-(morfolin-3-yl)acetat A.KA Metyl-2-morfolin-3-yl-2-fenylacetat

☜ Metylmorfenat metylfenidat-analog.

Azido-jod- N -bensylanaloger

Strukturer av Azido-jod- N -bensylanaloger av metylfenidat med affiniteter.

Azido-jod -N -bensylmetylfenidatanaloger hämning av [ ^3H ]WIN 35428-bindning och [ ^3H ]dopaminupptag vid hDAT N2A-neuroblastomceller. (Varje K _i eller IC ₅₀ värde representerar data från minst tre oberoende experiment med varje datapunkt på kurvan utförd i duplikat)

Strukturera	Förening	R 1	R 2	Ki - (nM) (Hämning av [ 3H ]WIN 35428 bindning)	IC50 (nM) (hämning av [ 3H ]DA-upptag )
	(±)— treo -metylfenidat	H	H	25 ± 1	156 ± 58
	(±)-4-I-metylfenidat	para -jod	H	14 ± 3 ɑ	11 ± 2 b
	(±)—3-I-metylfenidat	meta -jod	H	4,5 ± 1 ɑ	14 ± 5 ​​b
	(±)— p - N3 - N -Bn-4-I-metylfenidat	para -jod	para -N3 - N - bensyl	363 ± 28 ɑ	2764 ± 196 f.Kr
	(±)— m - N3 - N -Bn-4-I-metylfenidat	para -jod	meta - N3 - N -bensyl	2754 ± 169 ɑ	7966 ± 348 f c
	(±)— o -N3 - N - Bn-4-I-metylfenidat	para -jod	orto - N3 - N -bensyl	517 ± 65 ɑ	1232 ± 70 f.Kr
	(±)— p - N3 - N -Bn-3-I-metylfenidat	meta -jod	para -N3 - N - bensyl	658 ± 70 ɑ	1828 ± 261 f.Kr
	(±)— m - N3 - N -Bn-3-I-metylfenidat	meta -jod	meta - N3 - N -bensyl	2056 ± 73 ɑ	4627 ± 238 f c
	(±)— o -N3 - N - Bn-3-I-metylfenidat	meta -jod	orto - N3 - N -bensyl	1112 ± 163 ɑ	2696 ± 178 f.Kr
	(±)— N -Bn-metylfenidat	H	N -bensyl	—	—
	(±)— N -Bn-3-klor-metylfenidat	3-Cl	N -bensyl	—	—
	(±)— N -Bn-3,4-diklor-metylfenidat	3,4-diCl	N -bensyl	—	—
	(±)— p -klor- N -Bn-metylfenidat	H	para -Cl- N -bensyl	—	—
	(±)— p -metoxi- N -Bn-metylfenidat	H	para -OMe- N -bensyl	—	—
	(±)— m -klor- N -Bn-metylfenidat	H	meta -Cl- N -bensyl	—	—
	(±)— p -nitro- N -Bn-metylfenidat	H	para -N02 - N - bensyl	—	—

• ^ɑ p <0,05 mot Ki _av (±)— treo -metylfenidat.
• ^b p <0,05 mot IC50 _av (±) —treo -metylfenidat.
• ^{cp <} 0,05 mot dess _motsvarande Ki .

Ytterligare aren/kväve-kopplade MPH-analoger

ChEMBL1254008

ChEMBL1255099

Alkylsubstituerade karbometoxianaloger

Alkyl RR/SS diastereomeranaloger av metylfenidat ( RS/SR diastereomervärden för annars samma föreningar angivna i litet grått typsnitt )

Strukturera	R 1	R 2	R 3	Dopamintransportör Ki ) (nM) (Hämning av [I125H ] RTI-55-bindning	DA-upptag IC 50 (nM)	Serotonintransportör Ki ( nM ) (hämning av [I125H ] RTI-55-bindning)	5HT-upptag IC 50 (nM)	Noradrenalintransportör Ki ( nM ) (hämning av [I125H ] RTI-55-bindning)	NE-upptag IC 50 (nM)	NE/DA-selektivitet (bindningsförskjutning)	NE/DA-selektivitet (upptagsblockering)
Kokain	— ɑ	— b	— c	500 ± 65	240 ± 15	340 ± 40	250 ± 40	500 ± 90	210 ± 30	1.0	0,88
	H	COOCH 3	H	110 ± 9	79 ± 16	65 000 ± 4 000	5 100 ± 7 000	660 ± 50	61 ± 14	6,0	0,77
	4-klor	COOCH 3	H	25 ± 8 2 000 ± 600	11 ± 28 2 700 ± 1 000	6 000 ± 100 5 900 ± 200	>9 800 >10 mM	110 ± 40 >6 100	11 ± 3 1 400 ± 400	4.4	1.0
	4-klor	metyl	H	180 ± 70 >3 900	22 ± 7 1 500 ± 700	4 900 ± 500 >9 100	1 900 ± 300 4 700 ± 800	360 ± 140 >6 300	35 ± 13 3 200 ± 800	2.0	1.6
	4-klor	etyl	H	37 ± 10 1 800 ± 300	23 ± 5 2 800 ± 700	7 800 ± 800 4 200 ± 400	2 400 ± 400 4 100 ± 1 000	360 ± 60 >9 200	210 ± 30 1 300 ± 400	9.7	9.1
	4-klor	propyl	H	11 ± 3 380 ± 40	7,4 ± 0,4 450 ± 60	2 700 ± 600 3 200 ± 1 100	2 900 ± 1 100 1 300 ± 7	200 ± 80 1 400 ± 400	50 ± 15 200 ± 50	18,0	6.8
	4-klor	isopropyl	H	46 ± 16 900 ± 320	32 ± 6 990 ± 280	5 300 ± 1 300 >10 mM	3 300 ± 400 —	810 ± 170 >10 mM	51 ± 20 —	18,0	1.6
	4-klor	butyl	H	7,8 ± 1,1 290 ± 70	8,2 ± 2,1 170 ± 40	4 300 ± 400 4 800 ± 700	4 000 ± 400 3 300 ± 600	230 ± 30 1 600 ± 300	26 ± 7 180 ± 60	29,0	3.2
	4-klor	isobutyl	H	16 ± 4 170 ± 50	8,6 ± 2,9 380 ± 130	5 900 ± 900 4 300 ± 500	490 ± 80 540 ± 150	840 ± 130 4 500 ± 1 500	120 ± 40 750 ± 170	53,0	14,0
	4-klor	pentyl	H	23 ± 7 870 ± 140	45 ± 14 650 ± 20	2 200 ± 100 3 600 ± 1 000	1 500 ± 300 1 700 ± 700	160 ± 40 1 500 ± 300	49 ± 16 860 ± 330	7,0	1.1
	4-klor	isopentyl	H	3,6 ± 1,2 510 ± 170	14 ± 2 680 ± 120	5 000 ± 470 6 700 ± 500	7 300 ± 1 400 >8 300	830 ± 110 12 000 ± 1 400	210 ± 40 3 000 ± 540	230,0	15,0
	4-klor	neopentyl	H	120 ± 40 600 ± 40	60 ± 2 670 ± 260	3 900 ± 500 3 500 ± 1 000	>8 300 1 800 ± 600	1 400 ± 400 >5 500	520 ± 110 730 ± 250	12,0	8.7
	4-klor	cyklopentylmetyl	H	9,4 ± 1,5 310 ± 80	21 ± 1 180 ± 20	2 900 ± 80 3 200 ± 700	2 100 ± 900 5 600 ± 1 400	1 700 ± 600 2 600 ± 800	310 ± 40 730 ± 230	180,0	15,0
	4-klor	cyklohexylmetyl	H	130 ± 40 260 ± 30	230 ± 70 410 ± 60	900 ± 400 3 700 ± 500	1 000 ± 200 6 400 ± 1 300	4 200 ± 200 4 300 ± 200	940 ± 140 1 700 ± 600	32,0	4.1
	4-klor	bensyl	H	440 ± 110 550 ± 60	370 ± 90 390 ± 60	1 100 ± 200 4 300 ± 800	1 100 ± 200 4 700 ± 500	2 900 ± 800 4 000 ± 800	2 900 ± 600 >8 800	6.6	7.8
	4-klor	fenetyl	H	24 ± 9 700 ± 90	160 ± 20 420 ± 140	640 ± 60 1 800 ± 70	650 ± 210 210 ± 900 d	1 800 ± 600 2 400 ± 700	680 ± 240 610 ± 150	75,0	4.3
	4-klor	fenpropyl	H	440 ± 150 2 900 ± 900	290 ± 90 1 400 ± 400	700 ± 200 1 500 ± 200	1 600 ± 300 1 200 ± 400	490 ± 100 1 500 ± 200	600 ± 140 1 700 ± 200	1.1	2.1
	4-klor	3-pentyl	H	400 ± 80 >5 700	240 ± 60 1 200 ± 90	3 900 ± 300 4 800 ± 1 100	>9.400 >9.600	970 ± 290 4 300 ± 200	330 ± 80 3 800 ± 30	2.4	1.4
	4-klor	cyklopentyl	H	36 ± 10 690 ± 140	27 ± 8,3 240 ± 30	5 700 ± 1 100 4 600 ± 700	4 600 ± 800 4 200 ± 900	380 ± 120 3 300 ± 800	44 ± 18 1 000 ± 300	11.0	1.6
	3-klor	isobutyl	H	3,7 ± 1,1 140 ± 30	2,8 ± 0,4 88 ± 12	3 200 ± 400 3 200 ± 400	2 100 ± 100 870 ± 230	23 ± 6 340 ± 50	14 ± 1 73 ± 5	6.2	5.0
	3,4-diklor	COOCH 3	H	1,4 ± 0,1 90 ± 14	23 ± 3 800 ± 110	1 600 ± 150 2 500 ± 420	540 ± 110 1 100 ± 90	14 ± 6 4 200 ± 1 900	10 ± 1 190 ± 50	10,0	0,43
	3,4-diklor	propyl	H	0,97 ± 0,31 43 ± 9	4,5 ± 0,4 88 ± 32	1 800 ± 500 450 ± 80	560 ± 120 180 ± 60	3,9 ± 1,4 30 ± 8	8,1 ± 3,8 47 ± 22	4.0	1.8
	3,4-diklor	butyl	H	2,3 ± 0,2 29 ± 5	5,7 ± 0,5 67 ± 13	1 300 ± 300 1 100 ± 200	1 400 ± 300 550 ± 80	12 ± 3 31 ± 11	27 ± 10 63 ± 27	5.2	4.7
	3,4-diklor	isobutyl	H	1,0 ± 0,5 31 ± 11	5,5 ± 1,3 13 ± 3	1 600 ± 100 450 ± 40	1 100 ± 300 290 ± 60	25 ± 9 120 ± 30	9,0 ± 1,2 19 ± 3	25,0	1.6
	3,4-diklor	isobutyl	CH 3	6,6 ± 0,9 44 ± 12	13 ± 4 45 ± 4	1 300 ± 200 1 500 ± 300	1 400 ± 500 2 400 ± 700	190 ± 60 660 ± 130	28 ± 3 100 ± 19	29,0	2.2
	4-metoxi	isobutyl	H	52 ± 16 770 ± 220	25 ± 9  400 ± 120	2 800 ± 600 950 ± 190	3 500 ± 500 1 200 ± 300	3 100 ± 200 16 000 ± 2 000	410 ± 90 1 600 ± 400	60,0	16,0
	3-metoxi	isobutyl	H	22 ± 5 950 ± 190	35 ± 12 140 ± 20	4 200 ± 400 3 800 ± 600	2 700 ± 800 2 600 ± 300	3 800 ± 500 12 000 ± 2 300	330 ± 40 1 400 ± 90	170,0	9.4
	4-isopropyl	isobutyl	H	3 300 ± 600 >6 500	4 000 ± 400 >9 100	3 300 ± 600 1 700 ± 500	4 700 ± 700 1 700 ± 100	2 500 ± 600 3 200 ± 600	7 100 ± 1 800 >8 700	0,76	1.8
	H	COCH 3	H	370 ± 70	190 ± 50	7 800 ± 1 200	>9 700	2 700 ± 400	220 ± 30	7.3	1.2

• ^ɑ H = Ekvivalent överlagring av funktionell grupp med strukturdelning
• ^b CO ₂ CH ₃ ( dvs. COOCH ₃ ) = Ekvivalent överlagring av struktur som delar funktionell grupp
• ^c CH ₃ = Ekvivalent överlagring av strukturdelande funktionell grupp
• ^d möjliga typografiska fel i originalkällan; t.ex. 2 100 ± 900 eller 900 ± 210

Begränsade rotationsanaloger av metylfenidat (kinolisidiner)

Två av de testade föreningarna, de svagaste två @ DAT och näst efter de två sista i tabellen nedan, utformades för att klargöra nödvändigheten av båda begränsade ringarna i effektiviteten av nedanstående serie av föreningar vid bindning genom att ta bort den ena eller den andra av föreningarna. de två ringarna i sin helhet. Den första av de två behåller den ursprungliga piperidinringen som hade med metylfenidat men har den begränsade B-ringen som är gemensam för de begränsade rotationsanalogerna borttagen. Den nedan saknar piperdinringen som är naturlig för metylfenidat men behåller ringen som hindrade flexibiliteten hos den ursprungliga MPH-konformationen. Även om deras styrka vid bindning är svag i jämförelse med serien, med den delade styrkan är ungefär lika mellan de två; den senare föreningen (den som nästan liknar substratklassen av dopaminerga frisättande medel som liknar fenmetrazin ) är 8,3 gånger mer potent @ DA-upptag.

Bindningsanalyser ^g av stela metylfenidatanaloger

Förening ɑ	R & X substitution(er)	K i (nM) @ DAT med [ 3 3]WIN 35 065-2	n H @ DAT med [ 3 3]WIN 35 065-2	K i (nM) eller % hämning @ NET med [ 3 3] Nisoxetin	n H @ NET med [ 3 3]Nisoxetin	Ki (nM) eller % hämning @ 5-HTT med [ 3 3] Citalopram	n H @ 5-HTT med [ 3 3]Citalopram	[ 3 3]DA-upptag IC 50 (nM)	Selektivitet [ 3 3]Citalopram / [ 3 3]WIN 35 065-2	Selektivitet [ 3 3] Nisoxetin / [ 3 3] WIN 35 065-2	Selektivitet [ 3 3]Citalopram / [ 3 3]Nisoxetin
Kokain	—	156 ± 11	1,03 ± 0,01	1 930 ± 360	0,82 ± 0,05	306 ± 13	1,12 ± 0,15	404 ± 26	2.0	12	0,16
Metylfenidat	—	74,6 ± 7,4	0,96 ± 0,08	270 ± 23	0,76 ± 0,06	14 ± 8 % f	—	230 ± 16	>130	3.6	>47
3',4'-diklor-MPH	—	4,76 ± 0,62	2,07 ± 0,05	ND h	—	667 ± 83	1,07 ± 0,04	7.00 ± 140	140	—	—
	—	6 610 ± 440	0,91 ± 0,01	11 % b	—	3 550 ± 70	1,79 ± 0,55	8 490 ± 1 800	0,54	>0,76	<0,7
	H	76,2 ± 3,4	1,05 ± 0,05	138 ± 9,0	1,12 ± 0,20	5 140 ± 670	1,29 ± 0,40	244 ± 2,5	67	1.8	37
	3',4'-diCl	3,39 ± 0,77	1,25 ± 0,29	28,4 ± 2,5	1,56 ± 0,80	121 ± 17	1,16 ± 0,31	11,0 ± 0,00	36	8.4	4.3
	2'-Cl	480 ± 46	1,00 ± 0,09	2,750; 58 % b	0,96	1 840 ± 70	1,18 ± 0,06	1 260 ± 290	3.8	5.7	0,67
	—	34,6 ± 7,6	0,95 ± 0,18	160 ± 18	1,28 ± 0,12	102 ± 8,2	1,01 ± 0,02	87,6 ± 0,35	3.0	4.6	0,64
	CH2OH _ _	2 100 ± 697	0,87 ± 0,09	ND h	—	16,2 ± 0,05 % f	—	10 400 ± 530	>4.8	—	—
	CH 3	7 610 ± 800	1,02 ± 0,03	8,3 % b	—	11 ± 5 % f	—	7 960 ± 290	>1.3	≫0,66	—
	d R=OCH3 , X=H	570 ± 49	0,94 ± 0,10	2,040; 64 ± 1,7 % f	0,73	14 ± 3 % f	—	1 850 ± 160	>18	3.6	>4,9
	R=OH, X=H	6 250 ± 280	0,86 ± 0,03	23,7 ± 4,1 % b	—	1 ± 1 % f	—	10 700 ± 750	≫1,6	>0,80	—
	R=OH, X=3',4'-diCl	35,7 ± 3,2	1,00 ± 0,09	367 ± 42	1,74 ± 0,87	2 050 ± 110	1,15 ± 0,12	ND h	57	10	5.6
	H	908 ± 160	0,88 ± 0,05	4030; 52 % b	1.04	5 ± 1 % f	—	12 400 ± 1 500	≫11	4.4	≫2,5
	3',4'-diCl	14,0 ± 1,2	1,27 ± 0,20	280 ± 76	0,68 ± 0,09	54 ± 2 % f	—	ND h	~710	20	~36
	R=OH, X=H	108 ± 7,0	0,89 ± 0,10	351 ± 85	0,94 ± 0,27	12 ± 2 % f	—	680 ± 52	>93	3.3	>28
	R=OH, X=3',4'-diCl	2,46 ± 0,52	1,39 ± 0,20	27,9 ± 3,5	0,70 ± 0,01	168	1.02	ND h	68	11	6,0
	R=OCH3 , X=H	10,8 ± 0,8	0,97 ± 0,07	63,7 ± 2,8	0,84 ± 0,04	2,070; 73 ± 5 % f	0,90	61,0 ± 9,3	190	5.9	32
	R1 = CH3 , R2 = H	178 ± 28	1,23 ± 0,09	694 ± 65	0,88 ± 0,13	427	1,39	368	2.4	3.9	0,62
	R1 =H , R2 = CH3	119 ± 20	1,17 ± 0,12	76,0 ± 12	0,88 ± 0,06	243	1.17	248	2.0	0,64	3.2
	—	175 ± 8,0	1,00 ± 0,04	1 520 ± 120	0,97 ± 0,06	19 ± 4 % f	—	ND h	>57	8,69	>6.6
	R= CH2CH3 , X = H	27,6 ± 1,7	1,29 ± 0,05	441 ± 49	1,16 ± 0,19	2,390; 80 % f	1.12	ND h	87	15	5.8
	R= CH2CH3 , X=3' , 4'- diCl	3,44 ± 0,02	1,90 ± 0,05	102 ± 19	1,27 ± 0,10	286 ± 47	1,30 ± 0,10	ND h	83	30	2.8
	R= CH2CH3 , X = H	5,51 ± 0,93	1,15 ± 0,03	60,8 ± 9,6	0,75 ± 0,07	3,550; 86 % f	0,95	ND h	640	11	58
	R= CH2CH3 , X=3',4' - diCl	4,12 ± 0,95	1,57 ± 0,00	98,8 ± 8,7	1,07 ± 0,07	199 ± 17	1,24 ± 0,00	ND h	48	24	2.0
	—	6 360 ± 1 300	1,00 ± 0,04	36 ± 10 % c	—	22 ± 7 % f	—	8 800 ± 870	>1.6	—	—
	jag —	4 560 ± 1 100	1,10 ± 0,09	534 ± 210 c	0,96 ± 0,08	53 ± 6 % f	—	1 060 ± 115	~2.2	0,12	~19
	R1 = CH2OH , R2 = H, X =H	406 ± 4	1,07 ± 0,08	ND h	—	31,0 ± 1,5 % f	—	1 520 ± 15	>25	—	—
	R1 = CH2OCH3 , R2 = H , X =H	89,9 ± 9,4	0,97 ± 0,04	ND h	—	47,8 ± 0,7 % f	—	281 ± 19	~110	—	—
	R1 = CH2OH , R2 = H, X=3 ' ,4'-diCl	3,91 ± 0,49	1,21 ± 0,06	ND h	—	276; 94,6 % f	0,89	22,5 ± 1,4	71	—	—
	R1 = H, R2 = CO2CH3 , X =3' , 4'-diCl	363 ± 20	1,17 ± 0,41	ND h	—	2 570 ± 580	1,00 ± 00,1	317 ± 46	7.1	—	—
	R1 = CO2CH3 , R2 = H , X =2'- Cl	1 740 ± 200	0,98 ± 0,02	ND h	—	22,2 ± 2,5 % f	—	2 660 ± 140	>5.7	—	—

• ^ɑ Föreningar testade som hydrokloridsalter (HCl) om inget annat anges.
• ^b % hämning orsakad av 5 μM
• ^c % hämning orsakad av 10 μM , analyserad med SRI
• ^d Testad som fri bas
• ^e Analyserad med SRI (lämplig korrektionsfaktor tillämpad.)
• ^f % hämning av 10 μM förening.
• ^g Värden uttryckta som x ± SEM av 2–5 replikattest. (Om ingen SEM visas är värdet för n av 1.)
• ^h Ej fastställt
• ^jag jfr. fenmetrazin och derivat

Olika MPH- kongener affinitetsvärden inklusive noradrenalin och serotonin

Värden för dl - treo -metylfenidatderivat är medelvärdet ( sd ) av 3—6 bestämningar, eller är medelvärdet av dubbla bestämningar. Värdena för andra föreningar är medel-sd för 3-4 bestämningar där så anges, eller är resultat av enstaka experiment som överensstämmer med litteraturen. Alla bindningsexperiment utfördes i tre exemplar.

Bindnings- och upptag IC ₅₀ (nM) värden för MAT.

Förening	DA	DA Upptag	NE	5HT
Metylfenidat	84 ± 33	153 ± 92	514 ± 74	>50 000
o- Brommetylfenidat	880 ± 316	—	20 000	—
m -Brommetylfenidat	4 ± 1	18 ± 11	20 ± 6	3 800
p- Brommetylfenidat	21 ± 3	45 ± 19	31 ± 7	2 600
p- hydroximetylfenidat	125	263 ± 74	270 ± 69	17 000
p- metyloximetylfenidat	42 ± 24	490 ± 270	410	11 000
p- Nitrometylfenidat	180	—	360	5 900
p- jodmetylfenidat	26 ± 14	—	32	1 800 ɑ
m -jod- p -hydroximetylfenidat	42 ± 21	195 ± 197	370 ± 64	5 900
N- metylmetylfenidat	1 400	—	2 800	40 000
d - treo -Metylfenidat	33	—	244 ± 142	>50 000
l - treo -Metylfenidat	540	—	5 100	>50 000
dl - erytro - o -Brommetylfenidat	10 000	—	50 000	—
Kokain	120	313 ± 160	2 100	190
VINN 35 428	13	—	530	72
Nomifensin	29 ± 16	—	15 ± 2	1 300 ɑ
Mazindol	9 ± 5	—	3 ± 2	92
Desipramin	1 400	—	3.5	200
Fluoxetin	3 300	—	3 400	2.4

• ^ɑ Anger att framställning av membran och resultat som extrapolerats därifrån härrörde från frusen vävnad, som är känd för att ändra resultat vid tolkning mot experiment med färsk vävnad.

p- hydroximetylfenidat uppvisar låg hjärnpenetrabilitet, vilket tillskrivs dess fenoliska hydroxylgrupp som genomgår jonisering vid fysiologiskt pH .

Se även

HDMP-28 molekylär modell ovanpå β -CFT . jfr. kokain och fenyltropanklassen av droger, inklusive alla undergrupper av besläktade derivat för båda när det gäller likhet med metylfenidatanaloger.

• Lista över modafinil-analoger
• Lista över kokainanaloger
• Substituerad katinon

Metylfenidat renderat i 3D (i blått) överlagrat med 1-(2-Phenylethyl) piperazinskelett (turkos) som visar den grundläggande 3-punkts farmakoforen delad mellan dem och andra dopaminåterupptagshämmare som 3C-PEP (som i sin tur är strukturellt relaterad till de GBR-stimulerande föreningarna .)

Vidare läsning

•   Gatley SJ, Pan D, Chen R, Chaturvedi G, Ding YS (1996). "Affiniteter av metylfenidatderivat för dopamin, noradrenalin och serotonintransportörer". Livsvetenskap . 58 (12): 231–9. doi : 10.1016/0024-3205(96)00052-5 . PMID 8786705 .
•    Lapinsky DJ, Velagaleti R, Yarravarapu N, Liu Y, Huang Y, Surratt CK, et al. (januari 2011). "Azido-jod-N-bensylderivat av treo-metylfenidat (Ritalin, Concerta): Rationell design, syntes, farmakologisk utvärdering och dopamintransportör fotoaffinitetsmärkning" . Bioorganisk och medicinsk kemi . 19 (1): 504–12. doi : 10.1016/j.bmc.2010.11.002 . PMC 3023924 . PMID 21129986 .
•   Froimowitz M, Gu Y, Dakin LA, Nagafuji PM, Kelley CJ, Parrish D, et al. (januari 2007). "Långsamt insättande, långvariga, alkylanaloger av metylfenidat med ökad selektivitet för dopamintransportören". Journal of Medicinal Chemistry . 50 (2): 219–32. doi : 10.1021/jm0608614 . PMID 17228864 .
•   Davies HM, Hopper DW, Hansen T, Liu Q, Childers SR (april 2004). "Syntes av metylfenidatanaloger och deras bindningsaffiniteter vid dopamin- och serotonintransportställen". Bokstäver inom bioorganisk och medicinsk kemi . 14 (7): 1799–802. doi : 10.1016/j.bmcl.2003.12.097 . PMID 15026075 .
•   Froimowitz M, Gu Y, Dakin LA, Kelley CJ, Parrish D, Deschamps JR (juni 2005). "Vinyloga amidanaloger av metylfenidat". Bokstäver inom bioorganisk och medicinsk kemi . 15 (12): 3044–7. doi : 10.1016/j.bmcl.2005.04.034 . PMID 15908207 .
•    Schweri MM, Deutsch HM, Massey AT, Holtzman SG (maj 2002). "Biokemisk och beteendemässig karakterisering av nya metylfenidatanaloger" . Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 301 (2): 527–35. doi : 10.1124/jpet.301.2.527 . PMID 11961053 . S2CID 314970 .
•    Volz TJ, Bjorklund NL, Schenk JO (september 2005). "Metylfenidatanaloger med beteendeskillnader interagerar annorlunda med argininrester på dopamintransportören i råttstriatum". Synaps . 57 (3): 175–8. doi : 10.1002/syn.20161 . PMID 15945061 . S2CID 24352613 .
•    Lapinsky DJ, Yarravarapu N, Nolan TL, Surratt CK, Lever JR, Tomlinson M, et al. (maj 2012). "Utveckling av en kompakt fotosond för dopamintransportören baserad på (±)-treo-metylfenidat" . ACS Medicinal Chemistry Letters . 3 (5): 378–382. doi : 10.1021/ml3000098 . PMC 3469269 . PMID 23066448 .
•   Deutsch HM, Ye X, Shi Q, Liu Z, Schweri MM (april 2001). "Syntes och farmakologi av platsspecifika kokainmissbruksbehandlingsmedel: en ny syntetisk metod för metylfenidatanaloger baserad på Blaise-reaktionen". European Journal of Medicinal Chemistry . 36 (4): 303–11. doi : 10.1016/s0223-5234(01)01230-2 . PMID 11461755 .