Cellmigrering

Cellmigrering är en central process i utvecklingen och underhållet av flercelliga organismer . Vävnadsbildning under embryonal utveckling , sårläkning och immunsvar kräver alla orkestrerad rörelse av celler i särskilda riktningar till specifika platser. Celler migrerar ofta som svar på specifika externa signaler, inklusive kemiska signaler och mekaniska signaler . Fel under denna process har allvarliga konsekvenser, inklusive intellektuell funktionsnedsättning , kärlsjukdomar , tumörbildning och metastaser . En förståelse av mekanismen genom vilken celler migrerar kan leda till utvecklingen av nya terapeutiska strategier för att kontrollera till exempel invasiva tumörceller.

På grund av den mycket viskösa miljön (lågt Reynolds-tal ) måste celler kontinuerligt producera krafter för att kunna röra sig. Celler uppnår aktiv rörelse genom mycket olika mekanismer. Många mindre komplexa prokaryota organismer (och spermieceller) använder flageller eller flimmerhår för att driva sig själva. Eukaryotisk cellmigrering är vanligtvis mycket mer komplex och kan bestå av kombinationer av olika migrationsmekanismer. Det innebär i allmänhet drastiska förändringar i cellform som drivs av cytoskelettet . Två mycket distinkta migrationsscenarier är krypande rörelse (vanligast studerade) och blåsrörlighet . Ett paradigmatiskt exempel på krypande rörelse är fallet med fiskepidermala keratocyter, som har använts flitigt i forskning och undervisning.

Cellmigrationsstudier

Migrationen av odlade celler fästa på en yta eller i 3D studeras vanligtvis med hjälp av mikroskopi . Eftersom cellrörelser är mycket långsamma, spelas ett par µm/minut, time-lapse mikroskopivideor in av de migrerande cellerna för att påskynda rörelsen. Sådana videor (Figur 1) avslöjar att den ledande cellfronten är mycket aktiv, med ett karakteristiskt beteende av successiva sammandragningar och expansioner. Det är allmänt accepterat att den ledande fronten är huvudmotorn som drar cellen framåt.

Vanliga egenskaper

Processerna som ligger till grund för migration av däggdjursceller tros vara förenliga med de för (icke- spermatozooisk ) förflyttning . Gemensamma observationer inkluderar:

  • cytoplasmatisk förskjutning vid framkant (framkant)
  • laminärt avlägsnande av dorsalt ackumulerat skräp mot bakkanten (baksidan)

Den senare egenskapen observeras lättast när aggregat av en ytmolekyl tvärbinds med en fluorescerande antikropp eller när små pärlor blir artificiellt bundna till cellens framsida.

Andra eukaryota celler observeras att migrera på liknande sätt. Amöban Dictyostelium discoideum är användbar för forskare eftersom de konsekvent uppvisar kemotaxi som svar på cyklisk AMP ; de rör sig snabbare än odlade däggdjursceller; och de har ett haploid genom som förenklar processen att koppla ihop en viss genprodukt med dess effekt på cellulärt beteende.

Två olika modeller för hur celler rör sig. A) Cytoskelettmodell. B) Membranflödesmodell
(A) Dynamiska mikrotubuli är nödvändiga för svansindragning och är fördelade i den bakre änden i en migrerande cell. Gröna, mycket dynamiska mikrotubuli; gula, måttligt dynamiska mikrotubuli och röda, stabila mikrotubuli. (B) Stabila mikrotubuli fungerar som stöttor och förhindrar svansindragning och hämmar därigenom cellmigration.

Molekylära migrationsprocesser

Det finns två huvudteorier för hur cellen flyttar fram sin framkant: cytoskelettmodellen och membranflödesmodellen. Det är möjligt att båda underliggande processerna bidrar till cellförlängning.

Cytoskelettmodell (A)

Framkanten

Experiment har visat att det sker snabb aktinpolymerisation vid cellens framkant. Denna observation har lett till hypotesen att bildandet av aktinfilament "skjuter" framkanten framåt och är den huvudsakliga rörliga kraften för att flytta fram cellens framkant. Dessutom kan cytoskelettelement interagera omfattande och intimt med en cells plasmamembran.

Bakkanten

Andra cytoskelettkomponenter (som mikrotubuli) har viktiga funktioner i cellmigration. Det har visat sig att mikrotubuli fungerar som "stag" som motverkar de kontraktila krafter som behövs för bakkantsretraktion under cellrörelser. När mikrotubuli i cellens bakkant är dynamiska kan de omformas för att tillåta tillbakadragning. När dynamiken undertrycks kan mikrotubuli inte omforma och därför motverka de kontraktila krafterna. Morfologin hos celler med undertryckt mikrotubuli-dynamik indikerar att celler kan sträcka ut framkanten (polariserad i rörelseriktningen), men har svårt att dra tillbaka sin bakkant. Å andra sidan kan höga läkemedelskoncentrationer, eller mikrotubulusmutationer som depolymeriserar mikrotubulierna, återställa cellmigration men det finns en förlust av riktningsförmåga. Man kan dra slutsatsen att mikrotubuli verkar både för att begränsa cellrörelser och för att etablera riktning.

Membranflödesmodell (B)

Den främre kanten på framsidan av en migrerande cell är också den plats där membranet från interna membranpooler återförs till cellytan i slutet av den endocytiska cykeln . Detta tyder på att förlängning av framkanten sker primärt genom tillsats av membran på framsidan av cellen. Om så är fallet, kan aktinfilamenten som bildas där stabilisera det tillsatta membranet så att en strukturerad förlängning, eller lamell, bildas - snarare än en bubbelliknande struktur (eller bleb) på dess framsida. För att en cell ska kunna röra sig är det nödvändigt att ta med en ny tillförsel av "fötter" (proteiner som kallas integriner , som fäster en cell på ytan som den kryper på) till fronten. Det är troligt att dessa fötter endocytoseras mot baksidan av cellen och förs till cellens framsida genom exocytos, för att återanvändas för att bilda nya fästen till substratet.

I fallet med Dictyostelium amoebae blockerar tre betingade temperaturkänsliga mutanter som påverkar membranåtervinning cellmigrering vid den restriktiva (högre) temperaturen; de ger ytterligare stöd för betydelsen av den endocytiska cykeln i cellmigration. Dessutom rör sig dessa amöbor ganska snabbt - ungefär en celllängd på ~5 minuter. Om de betraktas som cylindriska (vilket är ungefär sant under kemotaxering), skulle detta kräva att de återvinner motsvarande en cellyta var 5:e minut, vilket är ungefär vad som mäts.

Bakåtgående membranflöde (röda pilar) och vesikeltrafik från baksidan till framsidan (blå pilar) driver adhesionsoberoende migration.

Mekanistisk grund för amöboidmigrering

Bindemedelskrypning är inte det enda migrationssättet som uppvisas av eukaryota celler. Viktigt är att flera celltyper - Dictyostelium amoebae, neutrofiler , metastaserande cancerceller och makrofager - har visat sig vara kapabla till adhesionsoberoende migration. Historiskt sett teoretiserade fysikern EM Purcell (1977) att under förhållanden med lågt Reynolds-tal vätskedynamik, som gäller på cellulär skala, kan bakåtgående ytflöde ge en mekanism för mikroskopiska föremål att simma framåt. Efter några decennier gavs experimentellt stöd för denna modell av cellrörelser när det upptäcktes (2010) att amöboceller och neutrofiler båda kan kemotaxera mot en kemo-attraherande källa medan de är suspenderade i ett isodens medium. Det visades därefter, med användning av optogenetik , att celler som migrerar på ett amöbiskt sätt utan adhesioner uppvisar plasmamembranflöde mot cellens baksida som kan driva celler genom att utöva tangentiella krafter på den omgivande vätskan. Polariserad trafik av membraninnehållande vesiklar från baksidan till framsidan av cellen hjälper till att upprätthålla cellstorleken. Bakåtgående membranflöde observerades också i Dictyostelium discoideum -celler. Dessa observationer ger starkt stöd för modeller av cellrörelser som är beroende av ett bakåtriktat cellytmembranflöde (Model B, ovan). Intressant nog har migrationen av supracellulära kluster också visat sig stödjas av en liknande mekanism för bakåtgående ytflöde.

Schematisk representation av den kollektiva biomekaniska och molekylära mekanismen för cellrörelse

Kollektiv biomekanisk och molekylär mekanism för cellrörelse

Baserat på några matematiska modeller, hypoteser nya studier en ny biologisk modell för kollektiva biomekaniska och molekylära mekanismer för cellrörelser. Det föreslås att mikrodomäner väver texturen av cytoskelett och deras interaktioner markerar platsen för bildandet av nya adhesionsställen. Enligt denna modell organiserar mikrodomänens signaleringsdynamik cytoskelett och dess interaktion med substrat. När mikrodomäner utlöser och upprätthåller aktiv polymerisation av aktinfilament genererar deras utbredning och sicksackrörelse på membranet ett mycket sammanlänkade nätverk av krökta eller linjära filament orienterade i ett brett spektrum av vinklar mot cellgränsen. Det föreslås också att mikrodomäninteraktion markerar bildandet av nya fokala vidhäftningsställen vid cellperiferin. Myosininteraktion med aktinnätverket genererar sedan membranretraktion/ruggning, retrogradt flöde och kontraktila krafter för framåtrörelse. Slutligen kan kontinuerlig applicering av stress på de gamla fokala vidhäftningsställena resultera i den kalciuminducerade kalpainaktiveringen och följaktligen lossning av fokala vidhäftningar som fullbordar cykeln.

Polaritet i migrerande celler

Migrerande celler har en polaritet — en framsida och en baksida. Utan den skulle de röra sig åt alla håll samtidigt, dvs sprida sig. Hur denna polaritet formuleras på molekylär nivå inuti en cell är okänt. I en cell som slingrar sig på ett slumpmässigt sätt kan fronten lätt ge vika för att bli passiv eftersom någon annan region, eller regioner, av cellen bildar en ny front. I kemotaxerande celler verkar stabiliteten hos fronten förbättras när cellen avancerar mot en högre koncentration av den stimulerande kemikalien. Ur biofysikaliskt perspektiv förklarades polaritet i termer av en gradient i ytladdning av det inre membranet mellan främre regioner och bakre kanter av cellen. Denna polaritet reflekteras på molekylär nivå genom en begränsning av vissa molekyler till särskilda områden på den inre cellytan . Således finns fosfolipiden PIP3 och aktiverad Rac och CDC42 på framsidan av cellen, medan Rho GTPase och PTEN hittas bakåt.

Man tror att filamentösa aktiner och mikrotubuli är viktiga för att etablera och bibehålla en cells polaritet. Läkemedel som förstör aktinfilament har flera och komplexa effekter, vilket återspeglar den stora roll som dessa filament spelar i många cellprocesser. Det kan vara så att, som en del av rörelseprocessen, transporteras membranvesiklar längs dessa filament till cellens front. I kemotaxerande celler kan den ökade ihållande migrationen mot målet vara resultatet av en ökad stabilitet hos arrangemanget av de trådformiga strukturerna inuti cellen och bestämma dess polaritet. I sin tur kan dessa filamentösa strukturer ordnas inuti cellen enligt hur molekyler som PIP3 och PTEN är arrangerade på det inre cellmembranet. Och var dessa finns tycks i sin tur bestämmas av kemoattraktantsignalerna eftersom dessa påverkar specifika receptorer på cellens yttre yta.

Även om mikrotubuli har varit känt för att påverka cellmigration i många år, har mekanismen genom vilken de gör det förblivit kontroversiell. På en plan yta behövs inte mikrotubuli för rörelsen, men de krävs för att ge riktning till cellrörelser och effektivt utskjutande av framkanten. När de finns fördröjer mikrotubuli cellrörelser när deras dynamik undertrycks av läkemedelsbehandling eller av tubulinmutationer.

Omvända problem i samband med cellmotilitet

Ett forskningsområde som kallas omvända problem i cellmotilitet har etablerats. Detta tillvägagångssätt är baserat på idén att beteende- eller formförändringar hos en cell bär information om de underliggande mekanismerna som genererar dessa förändringar. Att läsa cellrörelser, nämligen att förstå de underliggande biofysiska och mekanokemiska processerna, är av största vikt. De matematiska modellerna som utvecklats i dessa arbeten bestämmer vissa fysiska egenskaper och materialegenskaper hos cellerna lokalt genom analys av levande cellbildsekvenser och använder denna information för att dra ytterligare slutsatser om molekylstrukturerna, dynamiken och processerna i cellerna, såsom aktinet. nätverk, mikrodomäner, kemotaxi, adhesion och retrograd flöde.

Se även

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Cell_migration&oldid=1136402919 "