Systemimmunologi

Systemimmunologi är ett forskningsområde inom systembiologi som använder matematiska tillvägagångssätt och beräkningsmetoder för att undersöka interaktioner inom cellulära och molekylära nätverk av immunsystemet . Immunsystemet har noggrant analyserats med avseende på dess komponenter och funktion genom att använda ett " reduktionistiskt " tillvägagångssätt, men dess övergripande funktion kan inte lätt förutsägas genom att studera egenskaperna hos dess isolerade komponenter eftersom de är starkt beroende av interaktionerna [ bland dessa talrika beståndsdelar. Den fokuserar på in silico -experiment snarare än in vivo .

Nyligen genomförda studier inom experimentell och klinisk immunologi har lett till utveckling av matematiska modeller som diskuterar dynamiken i både det medfödda och adaptiva immunsystemet . De flesta av de matematiska modellerna användes för att undersöka processer i silico som inte kan göras in vivo . Dessa processer inkluderar: aktivering av T-celler , cancer-immuninteraktioner , migration och död av olika immunceller (t.ex. T-celler , B-celler och neutrofiler ) och hur immunsystemet kommer att svara på ett visst vaccin eller läkemedel utan att utföra en klinisk rättegång .

Tekniker för modellering i immunceller

Ett schema som beskriver hur matematiska modeller används inom immunologi.

Teknikerna som används inom immunologi för modellering har ett kvantitativt och kvalitativt förhållningssätt, där båda har fördelar och nackdelar. Kvantitativa modeller förutsäger vissa kinetiska parametrar och systemets beteende vid en viss tidpunkt eller koncentrationspunkt . Nackdelen är att den bara kan tillämpas på ett litet antal reaktioner och att förkunskaper om vissa kinetiska parametrar behövs. Å andra sidan kvalitativa modeller ta hänsyn till fler reaktioner men i gengäld ger de mindre detaljer om systemets kinetik . Det enda gemensamma är att båda tillvägagångssätten tappar enkelhet och blir oanvändbara när antalet komponenter drastiskt ökar.

Ordinarie differentialekvationsmodell

Ordinarie differentialekvationer (ODEs) används för att beskriva dynamiken i biologiska system . ODE används i mikroskopisk , mesoskopisk och makroskopisk skala för att undersöka kontinuerliga variabler . Ekvationerna representerar tidsutvecklingen av observerade variabler såsom koncentrationer av protein , transkriptionsfaktorer eller antal celltyper . De används vanligtvis för modellering av immunologiska synapser , mikrobiell igenkänning och cellmigration . Under de senaste 10 åren har dessa modeller använts för att studera känsligheten hos TCR för agonistligander och rollerna för CD4- och CD8 -koreceptorer . Kinetiska hastigheter för dessa ekvationer representeras av bindnings- och dissociationshastigheter för de interagerande arterna. Dessa modeller kan presentera koncentrationen och steady state för varje interagerande molekyl i nätverket . ODE- modeller definieras av linjära och icke-linjära ekvationer, där de olinjära används oftare eftersom de är lättare att simulera på en dator ( in silico ) och att analysera . Begränsningen för denna modell är att för varje nätverk måste kinetiken för varje molekyl vara känd så att denna modell kan tillämpas .

ODE - modellen användes för att undersöka hur antigener binder till B-cellsreceptorn . Denna modell var mycket komplex eftersom den representerades av 1122 ekvationer och sex signalproteiner . Mjukvaruverktyget som användes för forskningen var BioNetGen . Resultatet av modellen är enligt in vivo -experimentet .

Epstein -Barr-viruset (EBV) modellerades matematiskt med 12 ekvationer för att undersöka tre hypoteser som förklarar den högre förekomsten av mononukleos hos yngre människor. Efter att ha kört numeriska simuleringar stöddes endast de två första hypoteserna av modellen.

Partiell differentialekvationsmodell

Partiella differentialekvationer (PDE) -modeller är en utökad version av ODE- modellen, som beskriver tidsutvecklingen för varje variabel i både tid och rum . PDE används på mikroskopisk nivå för att modellera kontinuerliga variabler vid avkänning och igenkänning av patogener . De används också för fysiologisk modellering för att beskriva hur proteiner interagerar och var deras rörelse styrs i en immunologisk synaps . Dessa derivator är partiella eftersom de beräknas med hänsyn till tid och även med hänsyn till rum . Ibland kan en fysiologisk variabel som ålder vid celldelning användas istället för de rumsliga variablerna. Jämför man PDE- modellerna, som tar hänsyn till den rumsliga fördelningen av celler, med ODE -modellerna, är PDE: erna beräkningsmässigt mer krävande. Rumsdynamik är en viktig aspekt av cellsignalering eftersom den beskriver rörelsen hos celler i ett tredimensionellt fack. T-celler rör sig i en tredimensionell lymfkörtel medan TCR:er är belägna på ytan av cellmembran och därför rör sig inom ett tvådimensionellt fack. Den rumsliga fördelningen av proteiner är viktig speciellt vid T- cellstimulering, när en immunologisk synaps görs, därför användes denna modell i en studie där T-cellen aktiverades av en svag agonistpeptid .

Partikelbaserad Stokastisk modell

Partikelbaserade stokastiska modeller erhålls baserat på dynamiken hos en ODE- modell. Det som skiljer denna modell från andra är att den betraktar komponenterna i modellen som diskreta variabler , inte kontinuerliga som de tidigare. De undersöker partiklar på mikroskopisk och mesoskopisk nivå i immunspecifika transduktionsvägar respektive immunceller - cancerinteraktioner . Modellens dynamik bestäms av Markov -processen, som i detta fall uttrycker sannolikheten för varje möjligt tillstånd i systemet över tid i en form av differentialekvationer . Ekvationerna är svåra att lösa analytiskt, så simuleringar på datorn utförs som kinetiska Monte Carlo -scheman. Simuleringen utförs vanligtvis med Gillespie-algoritmen , som använder reaktionskonstanter som härleds från kemiska kinetiska hastighetskonstanter för att förutsäga om en reaktion kommer att inträffa . Stokastiska simuleringar är mer beräkningskrävande och därför är modellens storlek och omfattning begränsad.

Den stokastiska simuleringen användes för att visa att Ras-proteinet , som är en avgörande signalmolekyl i T-celler , kan ha en aktiv och inaktiv form. Det gav insikt till en population av lymfocyter som vid stimulering hade aktiva och inaktiva subpopulationer.

Co-receptorer har en viktig roll i de tidigaste stadierna av T-cellsaktivering och en stokastisk simulering användes för att förklara interaktionerna samt för att modellera de migrerande cellerna i en lymfkörtel .

Denna modell användes för att undersöka T-cellsproliferation i lymfsystemet .

Agentbaserade modeller

Sammanfattning av interaktioner mellan CD8+ T-celler och betaceller vid diabetes I

Agent-baserad modellering (ABM) är en typ av modellering där komponenterna i systemet som observeras behandlas som diskreta medel och representerar en enskild molekyl eller cell . Komponenterna - medel, som kallas i detta system, kan interagera med andra medel och miljön. ABM har potential att observera händelser på en mångskalenivå och blir mer populär inom andra discipliner. Det har använts för att modellera interaktionerna mellan CD8+ T-celler och betaceller vid diabetes I och modellera rullningen och aktiveringen av leukocyter .

boolesk modell

Logiska modeller används för att modellera cellernas livscykler , immunsynaps , patogenigenkänning och virala inträden på mikroskopisk och mesoskopisk nivå . Till skillnad från ODE- modellerna krävs inte detaljer om kinetiken och koncentrationerna av interagerande arter i logistiska modeller . Varje biokemisk art representeras som en nod i nätverket och kan ha ett ändligt antal diskreta tillstånd, vanligtvis två, till exempel: PÅ/AV, hög/låg, aktiv/inaktiv. Vanligtvis betraktas logiska modeller med endast två tillstånd som booleska modeller. När en molekyl är i AV-läge betyder det att molekylen inte är närvarande på en tillräckligt hög nivå för att göra en förändring i systemet, inte att den har noll koncentration . Därför, när den är i ON-tillståndet, har den nått en tillräckligt hög mängd för att initiera en reaktion. Denna metod introducerades först av Kauffman. Gränsen för denna modell är att den bara kan ge kvalitativa approximationer av systemet och den kan inte perfekt modellera samtidiga händelser.

Denna metod har använts för att utforska speciella vägar i immunsystemet såsom affinitetsmognad och hypermutation i det humorala immunsystemet och tolerans mot patologiska reumatoidfaktorer. Simuleringsverktyg som stöder denna modell är DDlab, Cell-Devs och IMMSIM-C . IMMSIM-C används oftare än de andra, eftersom det inte kräver kunskap inom datorprogrammering. Plattformen är tillgänglig som en offentlig webbapplikation och kan användas i immunologikurser på grundnivå vid olika universitet (Princeton, Genua, etc.).

För modellering med statecharts har endast Rhapsody använts hittills inom systemimmunologi. Det kan översätta tillståndsdiagrammet till körbara Java- och C++ -koder.

Denna metod användes också för att bygga en modell av influensavirusinfektionen . Vissa av resultaten överensstämde inte med tidigare forskningsartiklar och det booleska nätverket visade att mängden aktiverade makrofager ökade för både unga och gamla möss, medan andra tyder på en minskning.

SBML (Systems Biology Markup Language) var tänkt att endast täcka modeller med vanliga differentialekvationer , men nyligen uppgraderades den så att booleska modeller kunde tillämpas. Nästan alla modelleringsverktyg är kompatibla med SBML . Det finns några fler programvarupaket för modellering med booleska modeller : BoolNet, GINsim och Cell Collective.

Datorverktyg

För att modellera ett system med hjälp av differentialekvationer måste datorverktyget utföra olika uppgifter såsom modellkonstruktion , kalibrering , verifiering , analys , simulering och visualisering . Det finns inte ett enda mjukvaruverktyg som uppfyller de nämnda kriterierna, så flera verktyg måste användas.

GINsim

GINsim är ett datorverktyg som genererar och simulerar genetiska nätverk baserat på diskreta variabler . Baserat på regulatoriska grafer och logiska parametrar, beräknar GINsim den tidsmässiga utvecklingen av systemet som returneras som en State Transition Graph (STG) där tillstånden representeras av noder och övergångar av pilar. Den användes för att undersöka hur T-celler svarar vid aktivering av TCR- och TLR5 -vägen. Dessa processer observerades både separat och i kombination. byggdes de molekylära kartorna och logikmodellerna för både TCR- och TLR5 -vägar och slogs sedan samman. Molekylära kartor togs fram i CellDesigner baserat på data från litteratur och olika databaser, såsom KEGG och Reactome. De logiska modellerna genererades av GINsim där varje komponent har värdet antingen 0 eller 1 eller ytterligare värden vid modifiering. Logiska regler tillämpas sedan på varje komponent, som kallas logiska noder i detta nätverk . Efter sammanslagning består den slutliga modellen av 128 noder. Resultaten av modellering var i enlighet med de experimentella, där det visades att TLR5 är en samstimulerande receptor för CD4+ T-celler .

Boolnet

Boolnet är ett R-paket som innehåller verktyg för rekonstruktion, analys och visualisering av booleska nätverk.

Cellkollektiv

Cellkollektivet är en vetenskaplig plattform som gör det möjligt för forskare att bygga, analysera och simulera biologiska modeller utan att formulera matematiska ekvationer och kodning . Den har en Knowledge Base-komponent inbyggd som utökar kunskapen om individuella enheter ( proteiner , gener , celler , etc.) till dynamiska modeller . Uppgifterna är kvalitativa men de tar hänsyn till det dynamiska förhållandet mellan de interagerande arterna. Modellerna simuleras i realtid och allt görs på webben.

BioNetGen

BioNetGen (BNG) är ett mjukvarupaket med öppen källkod som används i regelbaserad modellering av komplexa system som genreglering , cellsignalering och metabolism . Programvaran använder grafer för att representera olika molekyler och deras funktionella domäner och regler för att förklara interaktionerna mellan dem . När det gäller immunologi användes den för att modellera intracellulära signalvägar för TLR-4-kaskaden.

DSAIRM

DSAIRM (Dynamical Systems Approach to Immune Response Modeling) är ett R-paket som är designat för att studera infektion och immunsvarsdynamik utan förkunskaper om kodning.

Andra användbara applikationer och inlärningsmiljöer är: Gepasi, Copasi, BioUML , Simbiology (MATLAB) och Bio-SPICE.

Konferenser

Den första konferensen i Synthetic and Systems Immunology hölls i Ascona av CSF och ETH Zürich. Det ägde rum de första dagarna av maj 2019 där över femtio forskare från olika vetenskapliga områden var involverade. Bland alla presentationer som hölls gick den bästa till Dr Govinda Sharma som uppfann en plattform för screening av TCR-epitoper.

Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) från New York var i mars 2019 värd för ett möte där fokus var att utbyta idéer mellan experimentella, beräknings- och matematiska biologer som studerar immunsystemet på djupet. Ämnen för mötet var: Modellering och regulatoriska nätverk, framtiden för syntetisk och systembiologi samt immunreceptorer.

Vidare läsning

• En plaidoyer för "Systems Immunology"
• System och syntetisk immunologi
• Systembiologi
• Aktuella ämnen inom mikrobiologi och immunologi
• FRiND-modellen
• Projektet Multiscale Systems Immunology
• Modellering med BioNetGen