Farmakodynamik för spironolakton
| Webbplats | Värde (nM) | Typ | Handling | Arter | Ref |
|---|---|---|---|---|---|
| AR |
39,4 120 13–670 >20 000 |
K i IC 50 a IC 50 b EC 50 |
Antagonist | Mänsklig |
|
| ER c |
>1 100 5 700 |
K i IC 50 b |
Antagonist | Mänsklig |
|
| ERa |
5 970–>20 000 >20 000 |
IC 50 b EC 50 |
agonist | Mänsklig |
|
| ERP |
4940–>20 000 3 300 |
IC 50 b EC 50 |
Inkonsekvent | Mänsklig |
|
| GR |
32,6 1 400 2 410–6 920 >20 000 |
K i IC 50 a IC 50 b EC 50 |
Antagonist | Mänsklig |
|
| HERR |
2,32 49 2,4–60 17,7 |
K i IC 50 a IC 50 b K b |
Antagonist | Mänsklig |
|
| PR c |
400 650 >25 000 740–2 619 |
K i IC 50 a IC 50 b EC 50 |
agonist | Mänsklig |
|
| PR-B |
4 000 >20 000 |
IC 50 b EC 50 |
Antagonist | Mänsklig |
|
| Anmärkningar: Intervallet är de värden som rapporterats i olika studier. Fotnoter: a = Bindande hämning. b = Funktionell antagonism. c = Undertyp ospecificerad (troligen dock ERα och PR-B). Källor: | |||||
Farmakodynamiken , hos spironolakton , ett läkemedel mot mineralokortikoid och antiandrogen , gäller dess verkningsmekanismer inklusive dess biologiska mål och aktiviteter , såväl som dess fysiologiska effekter . Farmakodynamiken hos spironolakton kännetecknas av hög antimineralokortikoidaktivitet, måttlig antiandrogen aktivitet och svag steroidogeneshämning . Dessutom har spironolakton ibland visat sig öka östradiol- och kortisolnivåerna och kan därför ha små indirekta östrogena och glukokortikoideffekter . Läkemedlet har också visat sig interagera mycket svagt med östrogen- och progesteronreceptorerna och fungera som en agonist för pregnan X-receptorn . Troligtvis på grund av ökad aktivering av östrogen- och/eller progesteronreceptorerna har spironolakton mycket svaga men signifikanta antigonadotropa effekter.
Spironolakton har en mycket kort biologisk halveringstid och anses vara en prodrug ; därför är dess aktiva metaboliter ansvariga för det mesta av dess farmakodynamik. De huvudsakliga aktiva formerna av spironolakton inkluderar 7α-tiometylspironolakton (7α-TMS) och kanrenon (7α-desthioacetyl-δ 6 -spironolakton), medan mer mindre metaboliter av spironolakton inkluderar 7α-tiospironolakton (7α-TS), 7α-hydroxi- 6β-hydroxi. tiometylspironolakton (6β-OH-7a-TMS) och ett antal andra.
Bortsett från dess primära verkningsmekanismer av antimineralokortikoid och antiandrogen verkan, har spironolakton i preklinisk forskning visat sig interagera mycket svagt med progesteron- och östrogenreceptorerna och ha mycket svag blandad gestagen och antiprogestogen aktivitet såväl som mycket svag blandad östrogen aktivitet och antiöstrogen aktivitet . . Den kliniska betydelsen av dessa åtgärder, om några, är osäker. En liten klinisk studie fann dock att höga doser av spironolakton varken hade progestogena eller antiprogestogena effekter hos kvinnor. I vilket fall som helst, om en eller båda av dessa åtgärder är kliniskt relevanta, kan de bidra till menstruationsoregelbundenheter och bröstbiverkningar av spironolakton. Spironolakton är också en agonist av pregnan X-receptorn och kan via denna verkan inducera uttrycket av CYP3A4 och P-glykoprotein i kroppen. Denna effekt kan bidra till läkemedelsinteraktioner av spironolakton.
Antimineralokortikoid aktivitet
Spironolakton hämmar effekterna av mineralokortikoider , nämligen aldosteron , genom att förskjuta dem från MR i den kortikala uppsamlingskanalen av njurnefroner. Detta minskar reabsorptionen av natrium och vatten samtidigt som utsöndringen av kalium (A K+-sparande diuretikum) begränsas. Läkemedlet har en något fördröjd verkan , så det tar flera dagar för diures att inträffa. Detta beror på att MR är en nukleär receptor som fungerar genom att reglera gentranskription och genuttryck , i detta fall, för att minska produktionen och uttrycket av ENaC- och ROMK -elektrolytkanaler i de distala nefronerna. Förutom direkt antagonism av MR, kan de antimineralokortikoideffekter av spironolakton också delvis förmedlas genom direkt inaktivering av 11β-hydroxylas och aldosteronsyntas (18-hydroxylas), enzymer involverade i biosyntesen av mineralokortikoider. Om nivåerna av mineralokortikoider minskar finns det lägre cirkulerande nivåer för att konkurrera med spironolakton för att påverka genuttrycket som nämnts ovan. De antimineralakortikoideffekter av spironolakton börjar verka relativt långsamt, med maximal effekt ibland 48 timmar eller mer efter den första dosen.
Canrenone är en antagonist av MR på samma sätt som spironolakton, men är något mer potent i jämförelse. Det har fastställts att 7α-TMS står för cirka 80 % av den kaliumsparande effekten av spironolakton medan kanrenon står för de återstående cirka 10 till 25 %. I enlighet med detta uppträder 7a-TMS vid högre cirkulerande koncentrationer än canrenon, förutom att ha en högre relativ affinitet för MR.
Antiandrogen aktivitet
Spironolakton är en antagonist av AR, det biologiska målet för androgener som testosteron och DHT. Dess affinitet för AR har visat sig variera kraftigt mellan olika studier, med ett intervall på 2,7 till 67% av DHT. En studie fann affiniteter för AR på 3,0 % för spironolakton, 4,2 % för 7α-TMS och 3,1 % för 7α-TS. Omvänt visade sig affiniteten för kanrenon för AR vara 0,84 % av den för DHT i en annan studie, jämfört med 67 % för spironolakton. En annan studie fann emellertid att affiniteten för kanrenon för AR var 2,5 till 14 %, i förhållande till 4,1 till 31 % i fallet med spironolakton. En annan studie som direkt jämförde affiniteterna för spironolakton och kanrenon rapporterade att spironolakton hade 5 gånger högre affinitet för AR än kanrenon (5% respektive 1% av DHT). En jämförande studie av bindningshämning till AR i prostatacytosol AR hos råtta fann ICso - värden på 3 nM för DHT, 24 nM för cyproteronacetat och 67 nM för spironolakton. Spironolakton motverkar effekterna av exogent testosteron som administreras till kastrerade djur. Det fungerar genom att binda till AR och ersätta androgener som testosteron och DHT från receptorn, och därigenom minska dess aktivering av dessa hormoner. En studie fann att oral spironolakton hade "cirka 10 till 20% av den feminiserande effekten av cyproteronacetat " på sexuell differentiering hos råttfoster av hankön , med 40 mg/dag spironolakton som hade en effekt lika med 1 till 3 mg/dag cyproteronacetat.
AR-antagonismen av spironolakton ligger mest till grund för dess antiandrogena aktivitet och är den huvudsakliga mekanismen som är ansvarig för dess terapeutiska fördelar vid behandling av androgenberoende tillstånd som akne, hirsutism och håravfall och dess användbarhet i hormonbehandling för transpersoner. Dessutom är AR-antagonismen av spironolakton involverad i dess feminiserande biverkningar hos män som gynekomasti. Spironolakton har visat sig producera gynekomasti utan förändringar i testosteron- eller östradiolnivåer, vilket implicerar AR-antagonism i denna bieffekt. Gynekomasti är en viktig känd biverkning av AR-antagonister.
Spironolakton, i likhet med andra steroida antiandrogener såsom cyproteronacetat , är faktiskt inte en ren, eller tyst , antagonist av AR, utan är snarare en svag partiell agonist med kapacitet för både antagonistiska och agonistiska effekter. Men i närvaro av tillräckligt höga nivåer av potenta fulla agonister som testosteron och DHT (de fall där spironolakton vanligtvis används även med avseende på de "lägre" relativa nivåerna hos kvinnor), kommer spironolakton att bete sig mer likt en ren antagonist . Icke desto mindre kan det fortfarande finnas en potential för spironolakton att producera androgena effekter i kroppen vid tillräckligt höga doser och/eller i de med mycket låga endogena androgenkoncentrationer. Som ett exempel, ett tillstånd där spironolakton är kontraindicerat är prostatacancer hos män som behandlas med androgendeprivationsterapi , eftersom spironolakton har visat sig in vitro signifikant accelerera karcinomtillväxt i frånvaro av andra androgener. I enlighet härmed har tre fallrapporter beskrivit signifikant försämring av prostatacancer med spironolaktonbehandling hos patienter med sjukdomen, vilket leder till att författarna drar slutsatsen att spironolakton har potential för androgena effekter i vissa sammanhang och att det kanske bör anses vara ett selektivt androgen . receptormodulator (SARM), om än med mestadels antagonistiska effekter. Men i en annan fallrapport var spironolakton effektivt för att normalisera prostataspecifikt antigen hos en man med prostatacancer. Dessutom har spironolakton studerats begränsat vid behandling av prostatacancer.
Canrenone binder till och blockerar AR in vitro . Men i förhållande till spironolakton beskrivs kanrenon ha mycket svag affinitet för AR. I enlighet med detta har ersättning av spironolakton med kanrenon hos manliga patienter visat sig motverka spironolaktoninducerad gynekomasti, vilket tyder på att kanrenon är jämförelsevis mycket mindre potent in vivo som en antiandrogen. Som sådan, baserat på ovanstående, anses de antiandrogena effekterna av spironolakton till stor del bero på andra metaboliter snarare än på kanrenon. I enlighet med detta har 7a-TS och 7a-TMS visat sig ha ungefär likvärdig affinitet för prostata-AR hos råtta i förhållande till den för spironolakton, vilket sannolikt förklarar bibehållandet av den antiandrogena aktiviteten hos spironolakton.
Spironolakton beskrivs ha relativt svag antiandrogen aktivitet. Ändå är det användbart som antiandrogen hos kvinnor, som har låga androgennivåer jämfört med män. Dessutom avsevärda förekomster [ stavning? ] av gynekomasti, minskad libido och erektil dysfunktion har rapporterats hos män som tar mycket höga doser spironolakton (200 till 400 mg/dag).
| Förening | AR RBA (%) | AR K i (nM) |
|---|---|---|
| Metribolon | 100 | 1.18 |
| Dihydrotestosteron | 136 | 0,87 |
| Testosteron | 117 | 1.01 |
| Spironolakton | 67,0 | 1,76 |
| Trimetyltrienolon | 14.8 | 8,0 |
| Megestrolacetat | 13.6 | 8.7 |
| Cyproteronacetat | 12.5 | 9.5 |
| Progesteron | 6.6 | 18 |
| Östradiol | 4.9 | 24 |
| Androstenedion | 2.0 | 58 |
| Canrenone | 0,84 | 140 |
| Flutamid | 0,079 | 1200 |
| Cimetidin | 0,00084 | 140 000 |
| Anmärkningar: (1) Mänskliga hudfibroblaster som används för analyser. (2) Situationen in vivo är annorlunda för flutamid och spironolakton på grund av biotransformation . (3) Motstridiga fynd för spironolakton. Källor: Huvudsakliga: Relaterade: | ||
Spironolakton har visat sig ha effektivitet vid behandling av hirsutism hos kvinnor vid en dos på så låg som 50 mg/dag. Effektiviteten av spironolakton vid behandling av hirsutism hos kvinnor har visat sig vara nästan signifikant högre vid en dos på 100 mg/dag jämfört med en dos på 200 mg/dag (19 % ± 8 % och 30 % ± 3 % minskning i hårskaftets diameter, p = 0,07). Nivåerna av fritt testosteron var oförändrade, vilket tyder på att den antiandrogena effekten av spironolakton uteslutande berodde på direkt AR-blockad. Dessutom har andra studier funnit att 100 mg/dag spironolakton är signifikant eller nästan signifikant sämre än 500 mg/dag flutamid för att förbättra symtom på akne och hirsutism. En studie jämförde placebo och doser av spironolakton på 50, 100, 150 och 200 mg/dag vid behandling av akne hos kvinnor och observerade progressiva ökningar av svarsfrekvensen upp till 200 mg/dag-dosen. Dessa fynd tyder på att den antiandrogena effekten av spironolakton inte är maximal under en dos på 200 mg/dag och är i enlighet med det typiska doseringsintervallet för spironolakton på 50 till 200 mg/dag hos kvinnor.
Studier har funnit att spironolakton är associerat med en signifikant lägre risk för prostatacancer hos män ( HR = 0,69). Detta var uppenbart för högdos spironolakton, med doser på 75 mg/dag och högre ( HR = 0,74). Omvänt var lägre doser av spironolakton (<75 mg/dag) inte associerade med en minskad risk för prostatacancer ( HR = 0,99). Nivåer av prostataspecifikt antigen (PSA) bedömdes och visade sig vara signifikant lägre hos spironolaktonbehandlade män. Den minskade förekomsten av prostatacancer med spironolakton antogs bero på dess kända antiandrogena aktivitet.
Steroidogenes hämning
Spironolakton kan ibland signifikant sänka testosteronnivåerna vid höga doser trots att det inte fungerar som ett antigonadotropin, och detta tros bero på direkt enzymatisk hämning av 17α-hydroxylas och 17,20-lyas , enzymer som är nödvändiga för biosyntesen av testosteron . Även om spironolakton sägs vara en relativt svag hämmare av 17α-hydroxylas och 17,20-lyas, åtminstone jämfört med mer potenta steroidogeneshämmare som ketokonazol och abirateronacetat (som kan minska testosteronkoncentrationerna till kastratnivåer), kan denna verkan bidra till att en betydande del av den antiandrogena aktiviteten hos spironolakton, till exempel sänkning av testosteronnivåer hos kvinnor med hyperandrogenism och hos transpersoner. Canrenone hämmar steroidogena enzymer såsom 17a-hydroxylas, 17,20-lyas, 11β-hydroxylas , kolesterol sidokedjeklyvningsenzym och 21-hydroxylas på samma sätt som spironolakton, men är mer potent i att göra det i jämförelse. Trots fynden av spironolakton och kanrenon på dessa steroidogena enzymer har spironolakton visat blandade och mycket inkonsekventa effekter på steroidhormonnivåer i kliniska studier. I vissa studier sänker det testosteronnivåerna avsevärt, medan testosteron- och östradiolnivåerna i andra studier förblir oförändrade, även vid höga doser. Det har föreslagits att spironolakton kan svagt och delvis hämma 17α-hydroxylas, vilket i sin tur resulterar i uppreglering av HPG-axeln så att steroidhormonnivåerna förblir normala. Omvänt kan emellertid hämning av 17a-hydroxylas i äggstocken störa menstruationscykeln och därigenom resultera i menstruationsoregelbundenheter.
Djurstudier har funnit att spironolakton hämmar testikulär CYP450-medierad steroidogenes med 5 till 75 % över ett dosintervall på 1 till 100 mg/kg, med 50 % hämning vid en dos av 40 mg/kg. En minskning av produktionen av testosteron och 17a-hydroxiprogesteron på grund av hämning av steroidogena enzymer som 17a-hydroxylas har visat sig inträffa vid doser på 40 till 200 mg/kg. Som jämförelse är det kliniska dosintervallet för spironolakton hos människor vanligtvis cirka 4 till 8 mg/kg.
Det finns också blandade/motstridiga bevis för att spironolakton kan hämma 5α-reduktas , och därmed syntesen av det potenta androgenet DHT från testosteron, till viss del. Kombinationen av spironolakton och den potenta 5α-reduktasinhibitorn finasterid har emellertid visat sig ha signifikant förbättrad effektivitet vid behandling av hirsutism jämfört med spironolaktonterapi enbart, vilket tyder på att spironolaktons hämning av 5α-reduktas endast är svag eller i bästa fall ofullständig. . Spironolakton har inte visat sig ha aktivitet som en aromatashämmare .
Östrogen aktivitet
Spironolakton har visat sig interagera direkt med akuten. En studie med mänsklig livmodervävnad fann att ett 1 000-faldigt överskott av spironolakton (0,3–2 μM) resulterade i ingen förskjutning av östradiol från akuten. En efterföljande studie fann dock att läkemedlet interagerade med human ER vid högre koncentrationer, om än med mycket låg affinitet (Ki = 20 μM). I samma studie administrerades spironolakton till råttor och visade sig ge blandade östrogena och antiöstrogena eller selektiva östrogenreceptormodulator- liknande effekter (SERM) som beskrevs som mycket lika dem för tamoxifen . Trots det faktum att tamoxifen hade två storleksordningar högre affinitet för ER än spironolakton, visade dock de två medicinerna liknande styrka in vivo . Sannolikheten för att spironolakton interagerar med själva ER är liten med tanke på dess mycket låga affinitet för receptorn in vitro . Det har dock antagits att metabolism av spironolakton kan resultera i aktiva metaboliter med högre ER-affinitet, vilket potentiellt kan förklara aktiviteten. En av de huvudsakliga aktiva metaboliterna av spironolakton, kanrenon, interagerade inte heller med human uterus ER vid upp till ett mer än 5 000-faldigt överskott (25 μM). I annan forskning har spironolakton visat sig inte ha några östrogena eller antiöstrogena effekter i livmodern när det administreras genom subkutan injektion i gnagare även vid mycket höga doser.
Författarna till studien drog slutsatsen att direkt interaktion av spironolakton (och/eller dess metaboliter) med ER kan vara involverad i gynekomasti, feminisering och effekter på gonadotropinnivåer som medicinen är förknippad med. Därefter har det också föreslagits att, som en SERM-liknande medicin, kan ER-agonistisk aktivitet av spironolakton i hypofysen vara ansvarig för dess antigonadotropa effekter medan ER-antagonistisk aktivitet av spironolakton i endometrium kan vara ansvarig för de menstruationsrubbningar som är förknippas med det. Sådana åtgärder kan förklara dessa effekter av spironolakton i ljuset av upptäckten att det inte är signifikant gestagen eller antiprogestogen hos kvinnor även vid höga doser.
I enlighet med en studie fann en studie att hos kvinnor som behandlats med en GnRH-analog förhindrade spironolaktonterapi nästan helt den benförlust som är associerad med dessa mediciner, medan behandling med den selektiva AR-antagonisten flutamid inte hade någon sådan effekt. Andra studier har också funnit ett omvänt samband mellan spironolakton och minskad bentäthet och benfrakturer hos män. Östrogener är välkända för att bibehålla och ha positiva effekter på ben, och det har föreslagits att den östrogena aktiviteten hos spironolakton kan vara involverad i dess positiva effekter på bentätheten. Höga nivåer av aldosteron har associerats med ogynnsamma benförändringar, och därför kan spironolaktons antimineralokortikoidaktivitet delvis eller helt vara ansvarig för dessa effekter som en potentiell alternativ förklaring.
Förutom potentiell direkt interaktion med ER, har spironolakton också viss indirekt östrogen aktivitet, som den förmedlar via flera åtgärder, inklusive:
- Genom att fungera som en antiandrogen kan androgener undertrycka både östrogenproduktion och signalering (t.ex. i brösten).
- Hämning av omvandlingen av östradiol till östron, vilket resulterar i en ökning av förhållandet mellan cirkulerande östradiol och östron. Östradiol är mycket mer potent än östron som ett östrogen, som är relativt nästan inaktivt.
- Förbättring av hastigheten för perifer omvandling av testosteron till östradiol, vilket minskar förhållandet mellan cirkulerande testosteron och östradiol.
Spironolakton har visat sig fungera som en reversibel hämmare av humant 17β-hydroxisteroiddehydrogenas 2 (17β-HSD2), om än med svag styrka (Ki = 0,25–2,4 μM; IC 50 = 0,27–1,1 μM). C7α-tioalkylderivat av spironolakton som 7α-tioetylanalogen visade sig hämma enzymet med större styrka, vilket tyder på att de verkliga aktiva metaboliterna av spironolakton som 7α-TMS kan vara mer potenta hämmare. 17β-HSD2 är ett nyckelenzym som ansvarar för inaktivering av östradiol till östron i olika vävnader, och hämning av 17β-HSD2 av spironolakton kan vara involverad i gynekomasti och förändrat förhållande mellan cirkulerande testosteron och östradiol i samband med medicineringen. Spironolakton har också associerats med positiva effekter på ben, och det är anmärkningsvärt att 17β-HSD2-hämmare är under utredning som potentiella nya behandlingar för osteoporos på grund av deras förmåga att förhindra östradiolinaktivering i denna vävnad. I motsats till 17β-HSD2 verkar spironolakton inte hämma 17β-hydroxisteroiddehydrogenas 1 (17β-HSD1) in vitro .
I motsats till östrogener och SERM ökar spironolakton inte nivåerna av könshormonbindande globulin (SHBG) eller risken för venös tromboembolism . Det finns inte heller någon ökning av risken för bröstcancer eller endometriecancer med spironolakton.
Spironolakton är känt för att producera en hög frekvens av menstruationsoregelbundenheter hos kvinnor runt mitten av menstruationscykeln, när ägglossning inträffar . En studie undersökte effekterna av 100 mg/dag spironolakton på livmoderslemhinnan och hormonnivåerna och mekanismen för menstruationsavvikelser i samband med det hos en grupp kvinnor med polycystiskt ovariesyndrom . De fann att spironolakton, troligtvis på grund av hämning av steroidogenes, dämpade ökningen av östradiolnivåerna runt ägglossningen, med östradiolnivåer på cirka 41 till 66% av det normala vid denna tidpunkt. Omvänt var periovulatoriska nivåer av gonadotropinerna , luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon oförändrade. Spironolakton minskade signifikant endometrietjockleken hos kvinnor (med 22 till 33 %), och eftersom östrogener stimulerar endometrietillväxt kan denna effekt av spironolakton ha berott på de minskade nivåerna av östradiol. Som sådan kan spironolakton ha en funktionell antiöstrogen effekt kring ägglossning hos kvinnor, och detta kan vara inblandat i dess bieffekt av menstruationsrubbningar vid höga doser.
Gestagen aktivitet
Spironolakton har svag gestagen aktivitet i bioanalyser . Dess handlingar i detta avseende är ett resultat av direkt agonistaktivitet vid PR, dock med en mycket låg halvmaximal potens. Spironolaktons gestagena aktivitet har föreslagits vara involverad i några av dess biverkningar, inklusive menstruationsoregelbundenheter som ses hos kvinnor och de oönskade förändringar i serumlipidprofilen som ses vid högre doser. Det har också föreslagits att förstärka gynekomasti orsakad av de östrogena effekterna av spironolakton, eftersom progesteron är känt för att vara involverat i bröstkörtelutvecklingen . En viktig aktiv metabolit av spironolakton, kanrenon, har visat sig interagera med human livmoder PR med ett Ki på 300 nM. Detta är relativt svagt, ungefär 100 gånger mindre än det för progesteron. I vilket fall som helst har nivåer av kanrenon på upp till 1 200 nM observerats i vissa studier med 100 till 200 mg doser av spironolakton.
Det har påståtts allmänt att de menstruella oregelbundenheterna associerade med spironolakton beror på dess gestagena aktivitet, och djurstudier, både på kaniner och rhesusapor , har visat tydliga progestogena effekter av spironolakton. Doserna av spironolakton som användes till djur för att ge gestagena effekter var dock mycket höga (50–200 mg/kg/dag hos kaniner, 400 mg/dag hos rhesusapor). I en studie var tröskeldosen genom subkutan injektion för endometrietransformation hos kaniner 0,003–0,01 mg för cyproteronacetat , 0,1–0,3 mg för drospirenon , 0,5 mg för progesteron och 10–20 mg för spironolakton. Spironolakton oralt vid 40 mg/kg/dag visade inte en antigonadotrop effekt eller minskade testosteronnivåerna hos cynomolgusapor , medan oralt drospirenon vid 4 mg/dag var effektivt och kraftigt undertryckte testosteronnivåerna. Dessutom har inga tecken på progestogena eller antiprogestogena effekter (bedömda av endometrieförändringar ) observerats hos kvinnor även med höga doser spironolakton. Som sådan verkar den gestagena styrkan hos spironolakton vara under nivån av klinisk signifikans hos människor. Dessutom måste menstruationsavvikelser i samband med spironolakton ha en annan orsak. Förslag på andra möjliga mekanismer för menstruationsstörningar av spironolakton inkluderar interferens med hypotalamus-hypofys-gonadala axeln, hämning av enzymatisk steroidogenes och blandad östrogen och antiöstrogen aktivitet.
Antigonadotropa effekter
Rena AR-antagonister som flutamid och bicalutamid är potenta progonadotropiner med indirekt östrogen aktivitet hos män. Detta beror på att de blockerar AR i hypofysen och hypotalamus och därigenom hämmar den negativa återkopplingen av androgener på hypotalamus–hypofys–gonadaxeln (HPG-axeln). Detta resulterar i sin tur i ökad gonadotropinsekretion , aktivering av gonadal steroidogenes och en upp till 2-faldig ökning av testosteronnivåer och 2,5-faldig ökning av östradiolnivåer. Omvänt är AR-antagonister som också är gestagener, som cyproteronacetat, inte progonadotropa, eftersom aktivering av PR är antigonadotropisk och bevarar negativ feedback på HPG-axeln, och dessa mediciner är verkligen potent antigonadotropa i klinisk praxis.
Även om spironolakton är en AR-antagonist utan signifikanta progestogena effekter hos kvinnor även vid höga doser och därför är en ren-liknande AR-antagonist, har många studier inte funnit att det är progonadotropt hos män och inte heller ökar testosteron- eller östradiolnivåerna. Dessutom sägs spironolakton också ha mycket liten eller ingen antigonadotropisk aktivitet (i termer av att sänka gonadotropinnivåerna till under det normala) även vid höga doser, även om vissa motstridiga rapporter finns. Ändå, eftersom spironolakton i allmänhet inte ökar gonadotropinnivåerna trots hämning av androgensignalering, måste det ha en viss grad av antigonadotrop aktivitet som är tillräcklig för att åtminstone hålla HPG-axeln från att uppregleras. Eftersom östrogener är antigonadotropa på samma sätt som gestagener, och eftersom SERM-liknande aktivitet har beskrivits för spironolakton, kan de antigonadotropa effekterna av spironolakton bero på östrogen aktivitet.
Glukokortikoidaktivitet
Spironolakton binder svagt till och fungerar som en antagonist av GR och uppvisar antiglukokortikoidegenskaper , men i betydande grad endast vid mycket höga koncentrationer som förmodligen inte är kliniskt relevanta.
De flesta studier har funnit att spironolakton inte har någon effekt på kortisolnivåerna . Vissa studier har dock observerat ökade kortisolnivåer med spironolaktonbehandling. Man tror att detta beror på spironolaktons antimineralokortikoidaktivitet, som förhindrar negativ återkoppling av mineralokortikoider som aldosteron på hypotalamus–hypofys–binjureaxeln ( HPA - axeln), och därigenom uppreglerar adrenokortikotropt hormon (ACTH) och binjuresyntesen av kortikosteroider . som kortisol och aldosteron. Även om spironolakton vanligtvis inte påverkar kortisolnivåerna, ökar det signifikant koncentrationerna av aldosteron.
Spironolakton har visat sig svagt hämma 11β-hydroxylas in vitro . Detta enzym är ansvarigt för omvandlingen av 11-deoxikortikosteron till kortikosteron och av 11-deoxikortisol till kortisol . Den kliniska betydelsen av denna åtgärd, om någon, är oklar. Spironolakton minskar särskilt inte kortisol- eller aldosteronnivåerna.
Andra aktiviteter
Spironolakton är en agonist av pregnane X-receptorn (PXR), en främlingsfientlig receptor . Genom att aktivera PXR inducerar spironolakton uttrycket av cytokrom P450 CYP3A -enzymer och av den ATP-bindande kassetttransportören (ABC-transportörer) P -glykoprotein (multidrugresistensprotein 1; MRP1; ABCB1) och multidrogresistensprotein 2 (MRP2; ABCC2). Dessa proteiner är involverade i metabolismen och elimineringen av xenobiotika , och som ett resultat kan deras induktion av spironolakton bidra till läkemedelsinteraktioner av spironolakton. Exempel på sådana interaktioner inkluderar oralt digoxin och östradiol .
Det finns bevis för att spironolakton kan blockera spänningsberoende Ca2 + -kanaler . Det har också visat sig blockera spänningsstyrda kaliumkanaler (K + ) .
Spironolakton har identifierats som en hämmare av NRG1 - ERBB4 -signalering.
Spironolakton har visat sig fungera som en potent hämmare av pannexin 1 -kanalen, och denna verkan verkar vara involverad i dess antihypertensiva effekter oberoende av MR-antagonism.
Spironolakton har visat sig blockera hERG- kanaler.
Hormonnivåer
En genomgång av 2 sys av 18 studier visade att spironolakton inte visar några signifikanta effekter på nivåerna av östrogen , östradiol , testosteron , androsten, dehydroepsulfat, luteiniserande hormon eller follikelstimulerande hormon hos kvinnor. En systematisk hybridöversikt från 2017 rapporterade att data från 50 studier om androgennivåer med spironolakton hos kvinnor var tvetydiga. En granskning från 1993 rapporterade att förändringar i hormonnivåer med spironolakton var mycket heterogena, med de flesta förändringar som inte uppnådde någon betydelse. Nivåerna av kortisol var oförändrade i alla studier (fyra totalt) och nivåerna av dehydroepiandrosteronsulfat var oförändrade i alla utom en av sju studier. Det rapporterades dock att testosteronnivåerna minskade i 81 % av studierna (13 av 16). Ingen av de två placebokontrollerade studierna i granskningen fann dock någon signifikant skillnad i testosteronnivåer mellan placebo- och behandlingsgrupperna. En granskning från 1991 rapporterade att inverkan av spironolakton på androgennivåer hos kvinnor var varierande och inkonsekvent.
Spironolakton har inte visat någon signifikant effekt på nivåerna av testosteron, östradiol, luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon hos män.
Inga eller endast små förändringar i kortisolnivåer har observerats i kliniska studier med spironolakton.
Inverkan av kanrenoatkalium på kortisolnivåer har studerats.
Spironolakton har ingen inverkan på könshormonbindande globulinnivåer hos kvinnor eller män.