Steroidester
En steroidester är en ester av en steroid . De inkluderar androgenestrar , östrogenestrar , gestagenestrar och kortikosteroidestrar . Steroidestrar kan vara naturligt förekommande / endogena som DHEA-sulfat eller syntetiska som östradiolvalerat . Förestring är användbart eftersom det ofta kan göra modersteroiden till en prodrug av sig själv med förändrade kemiska egenskaper såsom förbättrad metabolisk stabilitet , vattenlöslighet och/eller lipofilicitet . Detta kan i sin tur förbättra farmakokinetiken , till exempel genom att förbättra steroidens biotillgänglighet och/eller ge depåaktivitet och därmed en förlängd varaktighet med intramuskulär eller subkutan injektion .
Förestring av steroider med fettsyror utvecklades för att förlänga effekten av steroidhormoner . År 1957 hade mer än 500 steroidestrar syntetiserats, oftast av androgener. Ju längre fettsyrakedjan är , upp till en viss optimal längd, desto längre varaktighet när den bereds som en oljelösning och injiceras. Över ett kedjelängdsområde på 6 till 12 kolatomer, visade sig en längd på 9 eller 10 kolatomer ( nonanoat eller dekanoatester ) vara optimal hos gnagare i fallet med testosteronestrar. Fettsyraestrar ökar lipofilicitet , med längre fettsyror som resulterar i större lipofilicitet. Den större lösligheten i olja gör att steroidestrarna kan lösas i en mindre oljevolym, vilket möjliggör större doser med intramuskulär injektion. Dessutom, ju större lipofilicitet steroiden har, mätt med oktanol/vattenfördelningskoefficienten (logP), desto långsammare frigörs den från den oljiga depån vid injektionsstället och desto längre varaktighet.
Steroidestrar kan också framställas som kristallina vattensuspensioner . Vattenhaltiga suspensioner av steroidkristaller resulterar i förlängning av varaktigheten med intramuskulär injektion på liknande sätt som oljelösningar. Varaktigheten är längre än för oljelösningar, mellan oljelösningar och subkutana pelletsimplantat . Storleken på kristaller i suspensioner varierar och kan variera från 0,1 μm till några hundra μm. Varaktigheten av kristallina steroidsuspensioner ökar direkt med storleken på kristallerna. Kristallina suspensioner har dock en irriterande effekt i kroppen och intramuskulära injektioner av kristallina steroidsuspensioner resulterar i smärtsamma lokala reaktioner. Dessa reaktioner förvärras med större kristaller, och av denna anledning måste kristallstorlekar begränsas för att minimera lokala reaktioner. Partikelstorlekar på mer än 300 μg i fallet med östradiolbensoat genom intramuskulär injektion har visat sig vara för smärtsamma för användning.
I vissa fall används kristallina steroidsuspensioner inte för att förlänga effekten, utan för att steroidens löslighet resulterar i att denna beredning är det enda praktiska sättet att tillföra steroiden i en rimlig injektionsvolym. Exempel inkluderar kortisonacetat och hydrokortison och dess estrar . Ett krav för långvarig administrering av kristallin steroid är att steroiden är tillräckligt vattenolöslig, så att den löses långsamt och därigenom uppnår en förlängd terapeutisk effekt. Kristallerna i suspensioner kan ibland klumpa ihop sig eller aggregeras och växa i storlek. Detta kan undvikas genom noggrann formulering. Kristallina suspensioner av steroider framställs antingen genom utfällning eller genom dispergering av finfördelat material i ett vattenhaltigt suspensionsmedium. Önskad partikelstorlek kan uppnås genom malning, till exempel genom användning av en finfördelare .
Adolf Butenandt rapporterade 1932 att östronbensoat i oljelösning hade en långvarig varaktighet med injektion i djur. Ingen sådan förlängning av verkan inträffade om den gavs som intravenös injektion . Estradiolbensoat syntetiserades 1933 och marknadsfördes för användning samma år.
Svavelbaserade estrar
Vissa svavelbaserade steroidestrar har en sulfamat- eller sulfonamiddel som ester, typiskt vid C3- och/eller C17p-positionerna . Liksom många andra steroidestrar är de prodrugs. Till skillnad från andra steroidestrar, går de dock förbi första-passage-metabolismen med oral administrering och har hög oral biotillgänglighet och styrka , avskaffad första-passage- leverpåverkan och långa halveringstider och verkningslängder . De är under utveckling för potentiell klinisk användning. Exempel inkluderar östradiolestrarna estradiolsulfamat (E2MATE; även en potent steroidsulfatashämmare ) och EC508 (östradiol 17β-(1-(4-(aminosulfonyl)bensoyl) -L -prolin)), testosteronestern EC586 ( testosteron 17β- 1-((5-(aminosulfonyl)-2-pyridinyl)karbonyl)-L - prolin)), och sulfonamidestrar av levonorgestrel och etonogestrel .
Se även
Vidare läsning
- Vermeulen A (1975). "Långverkande steroidpreparat". Acta Clin Belg . 30 (1): 48–55. doi : 10.1080/17843286.1975.11716973 . PMID 1231448 .