Perhexilin
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| AHFS / Drugs.com | Internationella läkemedelsnamn |
Administreringsvägar _ |
Oral |
| ATC-kod | |
| Farmakokinetiska data | |
| Biotillgänglighet | Dosberoende |
| Ämnesomsättning | Mättnadsbar lever |
| Eliminationshalveringstid _ | Dosberoende |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.026.881 |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | C19H35N _ _ _ _ |
| Molar massa | 277,488 g-mol -1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| |
| |
Perhexilin ( Pexsig ) är ett profylaktiskt medel mot angina som används främst i Australien och Nya Zeeland . Perhexilin tros verka genom att hämma mitokondriellt karnitinpalmitoyltransferas-1 . Detta skiftar myokardmetabolism från fettsyra till glukosutnyttjande vilket resulterar i ökad ATP-produktion för samma O 2 -konsumtion och följaktligen ökar myokardial effektivitet. Dess kliniska användning har begränsats av dess snäva terapeutiska index och höga inter- och intraindividuella farmakokinetiska variationer. Det var förbjudet i många länder på grund av dess negativa effekter på dåliga metaboliserare ( PM). Produkten har återintroducerats för patienter som har kontraindikationer eller inte har svarat på andra behandlingar för angina.
Perhexilinmetabolism
Den huvudsakliga vägen för perhexilinmetabolism hos människor är hydroxylering genom mikrosomalt CYP2D6 . De två huvudsakliga metaboliterna av perhexilin är cis- och transisomererna av hydroxiperhexilin. CYP2D6 står bara för en liten andel av det totala CYP450 i levern, men det är en av huvudvägarna för fas ett-metabolism av xenobiotika . Den begränsade tillgängligheten av CYP2D6 betyder att perhexilinmetabolism är en mättbar process.
Dåliga metaboliserare
Det uppskattas att 7–10 % av kaukasierna är CYP2D6-fattiga metaboliserare (PM). De flesta PM har en autosomal recessiv polymorfism i CYP2D6-lokuset, vilket resulterar i den allvarligt kompromitterade metabolismen av minst 25 läkemedel. Man tror att det finns hundratals potentiella polymorfism som kommer att resultera i en PM, vissa leder till funktionellt defekt CYP2D6, medan andra orsakar frånvaron av CYP2D6.
Hydroxiperhexilin:Perhexilinförhållandet
Cis-hydroxiperhexilin är den primära determinanten för perhexilinclearance och det finns relativt liten interindividuell variation i clearance av Cis-hydroxiperhexilin; därför kan koncentrationsförhållandet Cis-hydroxiperhexilin/perhexilin vara användbart för att optimera individuell patientbehandling med det antianginala medlet perhexilin. Det finns ett segment av befolkningen med mycket låga hydroxiperhexilin/perhexilin-förhållanden, denna subpopulation innehåller de patienter med PM-fenotypen. Det har föreslagits att de med kvoter ≤0,3 bör betraktas som PM; sålunda tillhandahåller en enkel metod för att identifiera PM.
Perhexilintoxicitet
De skadliga effekterna av perhexilin har setts hos mer än 60 % av mottagarna i vissa kliniska prövningar. De vanligaste rapporterade biverkningarna inkluderar huvudvärk, yrsel, illamående och kräkningar. Plasmaperhexilinkoncentrationer så låga som 0,6 mg/L> är kända för att orsaka illamående och yrsel; men perhexilin är också känt för att orsaka levertoxicitet och perifer neuropati vid plasmakoncentrationer >0,6 mg/L. Symtomen på perifer neuropati inkluderar svaghet eller sensorisk förlust och smärta i armar, händer, ben och fötter. Histologiska undersökningar indikerar utvecklingen av fosfolipoidos , med fjällande inneslutningar i hepatocyter , Schwann-celler och andra vävnader som kan peka på orsaken till perifer neuropati. Den perifera neuropatin är ofta men inte alltid permanent. Risken för perhexilintoxicitet minskas genom terapeutisk läkemedelsövervakning (TDM).
Det enklaste sättet att rätta till problemet med perhexilintoxicitet är att sluta administrera läkemedlet och låta plasmakoncentrationen sjunka; när koncentrationen har nått den önskade nivån, återuppta behandlingen med en lägre dos. De flesta PM bör få doser på högst 50 mg perhexilin/vecka.