Pyruvatdehydrogenasbrist

Pyruvatdehydrogenaskomplexbrist
Specialitet	Endokrinologi

Pyruvatdehydrogenasbrist (även känd som pyruvatdehydrogenaskomplexbrist eller PDCD ) är en sällsynt neurodegenerativ sjukdom associerad med onormal mitokondriell metabolism. PDCD är en genetisk sjukdom som beror på mutationer i en av komponenterna i pyruvatdehydrogenaskomplexet ( PDC) . PDC är ett multienzymkomplex som spelar en viktig roll som ett viktigt reglerande steg i de centrala vägarna för energimetabolism i mitokondrierna. Störningen uppvisar heterogena egenskaper i både klinisk presentation och biokemisk abnormitet.

tecken och symtom

Mikrocefali och normal huvudstorlek

PDCD presenteras vanligtvis i en av två former. Den metaboliska formen uppträder som laktacidos . Den neurologiska formen av PDCD bidrar till hypotoni, dålig matning, letargi och strukturella avvikelser i hjärnan. Patienter kan utveckla anfall och/eller neuropatologiska spasmer. Dessa presentationer av sjukdomen utvecklas vanligtvis till mental retardation , mikrocefali , blindhet och spasticitet.

Kvinnor med kvarvarande pyruvatdehydrogenasaktivitet kommer inte att ha någon okontrollerbar systemisk laktacidos och få, om några, neurologiska symtom. Omvänt kommer kvinnor med liten eller ingen enzymaktivitet att ha stora strukturella hjärnavvikelser och atrofi . Hanar med mutationer som avskaffar, eller nästan avskaffar, enzymaktivitet dör förmodligen i livmodern eftersom hjärnceller inte kan generera tillräckligt med ATP för att vara funktionellt livskraftiga. Det förväntas att de flesta fall kommer att vara av mild svårighetsgrad och ha en klinisk presentation som involverar laktacidos. Manliga spädbarn som blir fulla uppvisar allvarligare symtom än kvinnor och uppvisar hög dödlighet under de första levnadsåren

Prenatal debut kan visa sig med ospecifika tecken som låga Apgar-poäng och låga för graviditetsåldern. Dessa fall visar hydrocefalus och förtunning av hjärnvävnaden. Metaboliska störningar kan också övervägas med dålig matning och slöhet som inte står i proportion till en mild virussjukdom, och särskilt efter att bakteriell infektion har uteslutits. PDH-aktivitet kan förstärkas av träning, fenylbutyrat och dikloracetat.

Den kliniska presentationen av medfödd PDH-brist kännetecknas vanligtvis av heterogena neurologiska egenskaper som vanligtvis uppträder under det första levnadsåret. Dessutom uppvisar patienter vanligtvis allvarlig hyperventilation på grund av djup metabolisk acidos, mest relaterad till laktacidos. Metabolisk acidos hos dessa patienter är vanligtvis refraktär mot korrigering med bikarbonat.

Följande tabell listar vanliga symtom på pyruvatdehydrogenasbrist.

Symtom	Definition/Förklaring
Mjölksyra	Höga nivåer av laktat i blodet; kan orsaka illamående, kräkningar, andningsproblem, onormala hjärtslag *I mindre allvarliga fall kan tecken på laktatacidos inkludera ataxi och episoder kan bara uppstå när de är sjuka, under stress eller efter att ha konsumerat stora mängder kolhydrater.
Hyperammonemi	Höga nivåer av ammoniak i blodet; kan orsaka förvirring, svaghet, trötthet
Ansiktsdeformiteter	Smalt huvud, framträdande panna, bred näsrygg, utsvängda näsborrar
Neurologiska funktionsnedsättningar	Utvecklingsförseningar, intellektuella försämringar, kramper, letargi (brist på energi), onormala ögonrörelser, blindhet, mikrocefali , dålig koordination, svårigheter att gå
Onormal hjärnstruktur	Underutvecklad corpus callosum , atrofi av hjärnbarken , skador på vissa delar av hjärnan
Muskulära abnormiteter	Hypotoni (svag muskeltonus), spasticitet (trånga muskler), ataxi (onormala muskelrörelser)
Avvikelser i spädbarnsåldern	Låga APGAR-poäng (poäng som mäter ett barns hälsa efter födseln), låg födelsevikt, svårigheter att amma
Andningssvårigheter	Takypné (snabb andning)
Fetala abnormiteter	Dålig viktökning hos fostret, låga nivåer av östriol i mammans urin

Mekanism

Aerob andning är processen att omvandla energi i form av glukos till ATP, den primära valutan för energi som används av celler för att underblåsa biokemiska processer och stödja tillväxt. Den första fasen av andningen är glykolys, en serie av tio biokemiska reaktioner i cytoplasman som omvandlar glukos till pyruvat. Pyruvat transporteras sedan in i mitokondrier, där det omvandlas av pyruvatdehydrogenaskomplexet till acetyl-CoA, startsubstratet för Krebs-cykeln. När PDC-aktiviteten reduceras eller avskaffas genom mutation, stiger pyruvatnivåerna. Överskott av pyruvat omvandlas sedan till mjölksyra genom laktatdehydrogenas. Mjölksyra kommer in i blodomloppet och orsakar försurning i ett tillstånd som kallas laktacidos.

Glykolys

Citronsyracykel med akonitat 2

Den vanligaste formen av PDCD orsakas av mutationer i den X-kopplade El-alfa-genen, PDHA1, och är ungefär lika utbredd hos både män och kvinnor. Men män är allvarligare drabbade än heterozygota kvinnor. Detta kan förklaras av x-inaktivering , eftersom honor bär en normal och en mutant gen. Celler med en normal allel aktiv kan metabolisera mjölksyran som frisätts av de PDH-bristceller. De kan dock inte tillföra ATP till dessa celler och därför beror fenotypen till stor del på arten/allvaret av mutationen.

Mer sällan förekommer mutationer i underenheterna E2 ( dihydrolipoyltransacetylas ) eller E3 ( dihydrolipoyldehydrogenas ) i det enzymatiska komplexet PDC, DLAT- respektive DLD-generna. I dessa fall uppvisar PDCD autosomalt recessivt arv, vilket påverkar män och kvinnor lika.

I de fall där PDCD är ett resultat av en mutation i en annan gen än PDHA1, är det mest känt att det beror på mutationer i följande fyra gener, PDHB, DLAT, PDHX och PDP1. Alla dessa gener, liksom PDHA1-genen, är ansvariga för att koda för en specifik subenhet av pyruvatdehydrogenaskomplexet. PDHB-genen är ansvarig för kodningen av E1 beta-subenheten i pyruvatdehydrogenaskomplexet. DLAT-genen är ansvarig för kodningen av E2-subenheten, och PDP1 är ansvarig för att producera den PDH-fosfataskatalytiska subenheten som katalyserar PDH-defosforylering. Denna defosforylering aktiverar komplexet. Den sista genen som kan vara ansvarig för denna sjukdom är PDHX-genen, som kodar för det E3-bindande proteinet som är ansvarigt för att binda E3-dimerer till E2-subenheten i komplexet.

Diagnos

MRT av huvud (hjärna) - cerebral atrofi kan detekteras med en sådan metod

Pyruvatdehydrogenasbrist kan diagnostiseras med följande metoder:

• Blodprov ( laktat- och pyruvatnivåer )
• Urinanalys
• Magnetisk resonansspektroskopi
• MRI

Differentialdiagnos

Differentialdiagnosen av pyruvatdehydrogenasbrist kan bestå av antingen D-laktacidos eller avvikelser associerade med glukoneogenes .

Behandling

Direkt behandling som stimulerar pyruvatdehydrogenaskomplexet (PDC), ger alternativa bränslen och förhindrar akut försämring av syndromet. Men viss korrigering av acidos vänder inte alla symtom. CNS-skador är vanliga och begränsar en fullständig återhämtning. Ketogena dieter med högt fett- och lågt kolhydratintag har använts för att kontrollera eller minimera laktacidos och anekdotiska bevis visar framgångsrik kontroll av sjukdomen, saktar ner utvecklingen och visar ofta snabb förbättring. Ketogena babyformuleringar som Nutricia KetoCal finns tillgängliga. Med den ketogena kosten syntetiseras ATP genom katabolism av fettsyror snarare än glukos, som producerar ketonkropparna, 3-beta-hydroxibutyrat, acetoacetat och aceton. Ketonkroppar fungerar som en alternativ energikälla för kroppen och hjärnan. Preliminära data från PDHD-patienter på den ketogena kosten indikerar att det i mildare fall finns en minskning av frekvensen av anfall, onormala EEG-avläsningar, ataxi och onormala sömnmönster och förlängning av remissionsperioder. Mer allvarliga fall är mindre känsliga för den ketogena kosten, men har visat måttlig förbättring av grov- och finmotorik, tal- och språkutveckling och utveckling av sociala färdigheter. Den ketogena kosten har flera långvariga nackdelar, inklusive pankreatit, sialorré och obstipation till kräkningar. Patienter måste övervakas regelbundet med avseende på blodlaktatnivåer, transaminaser och plasmaketonnivåer.

Det finns vissa bevis för att dikloracetat minskar den hämmande fosforyleringen av pyruvatdehydrogenaskomplex och därigenom aktiverar eventuellt kvarvarande fungerande komplex. Upplösning av laktacidos observeras hos patienter med E1 alfa-enzymsubenhetsmutationer som minskar enzymstabiliteten. Behandling med dikloracetat förbättrar dock inte neurologiska skador. Oralt citrat används ofta för att behandla acidos.

Kliniska prövningar för att förbättra den vetenskapliga och medicinska förståelsen av PDCD pågår. Mer information finns på ClinicalTrials.gov .

En stor majoritet av PDCD-patienter (80-88%) har en mutation på sin PDHA1-gen. PDHA1 visade sig vara en bra kandidat för genterapi med användning av ett adenoassocierat virus (AAV2) för att uttrycka proteinet in vitro för nästan 15 år sedan; forskningen avbröts dock. Sedan dess har AAV-teknologin, som används som leveransmetod för att uttrycka PDHA1 i celler som har brister, utvecklats snabbt. Den nuvarande generationen av AAV-vektorer, AAV9, är säkra och effektiva för att passera blod-hjärnbarriären. En AAV9-vektor används för närvarande i en FDA-godkänd genterapi av spinal muskelatrofi (SMA) hos spädbarn och barn. Gray Lab vid UTSW initierade en proof of concept-mössmodellstudie för att fastställa effektiviteten av denna metod för PDCD den 1 november 2022, Hope for PDCD Foundation samlar för närvarande in pengar för att stödja denna forskning.

Aktuell status för PDHA1-forskning:

• PDHA1 kan uttryckas i celler som saknar proteinet, vilket visar att genterapi kan vara ett hållbart tillvägagångssätt för denna sjukdom
• AAV-teknik används för att leverera och uttrycka PDHA1. Nyare version av AAV kan effektivt rikta in sig på det centrala nervsystemet (CNS) och skelettmusklerna vid lägre doser än den första generationens AAV.
• Musmodeller med PDH-brist finns redan för att enkelt testa denna AAV9-metod in vivo
• AAV9-vektorer har använts som FDA-godkänd genterapi för SMA, ett exempel på många AAVs som för närvarande undersöks för genterapimetoder

Föreslagen preklinisk forskning för att godkänna FDA-godkännande för en första klinisk prövning i människa:

• Testa AAV9-effektivitet i PDH-defekt musmodell och visa förbättring i sjukdom
• Tillhandahåll data om effekt och toxicitet till FDA för att få snabbgranskning för en första klinisk prövning i människa

Epidemiologi

Pyruvatdehydrogenasbrist är extremt sällsynt, med ~500 rapporterade fall i den medicinska litteraturen. På grund av sjukdomens sällsynthet och ovana är den sannolikt underdiagnosticerad (Shin et al., 2017).

Se även

• Citronsyracykeln
• Alfa-ketosyradehydrogenaskomplex med grenad kedja
• Anti-mitokondriell antikropp
• Hoppas på PDCD Foundation