Okulär albinism typ 1
| Okulär albinism typ 1 | |
|---|---|
| Andra namn | Nettleship–Falls syndrom |
 | |
| Okulär albinism typ 1 ärvs på ett X-länkat recessivt sätt | |
| Specialitet |
Endokrinologi 
|
Okulär albinism typ 1 (OA1) är den vanligaste typen av okulär albinism , med en prevalens på 1:50 000. Det är en ärftlig klassisk mendelsk typ X-länkad recessiv sjukdom där retinala pigmentepitelet saknar pigment medan hår och hud ser normala ut. Eftersom det vanligtvis är en X-länkad sjukdom, förekommer den mest hos män, medan honor är bärare om de inte är homozygota . Cirka 60 missense- och nonsensmutationer , insertioner och deletioner har identifierats i Oa1 . Mutationer i OA1 har kopplats till defekt glykosylering och därmed felaktig intracellulär transport.
Eponymerna för namnet " Nettleship–Falls syndrome" är ögonläkarna Edward Nettleship och Harold Francis Falls .
tecken och symtom
OA1 känns igen av många olika symtom. Minskad synskärpa åtföljs av ofrivilliga rörelser i ögat som kallas nystagmus . Astigmatism är ett tillstånd där det uppstår betydande brytningsfel . Okulära albinoögon blir dessutom korsade, ett tillstånd som kallas "lata ögon" eller skelning . Eftersom mycket lite pigment är närvarande iris genomskinlig och reflekterar ljus tillbaka. Det verkar grönt till violett. Den viktigaste delen av ögat, fovea som är ansvarig för akut syn, utvecklas dock inte ordentligt, vilket antagligen indikerar melaninets roll i ögats utvecklingsstadier. Vissa drabbade individer kan också utveckla fotofobi /fotodysfori. Alla dessa symtom beror på bristande pigmentering av näthinnan. Dessutom, i ett okulärt albinoöga, kanske nerver från baksidan av ögat till hjärnan inte följer det vanliga mönstret för routing. I ett okulärt albinoöga passerar fler nerver från baksidan av ögat till motsatt sida av hjärnan istället för att gå till båda sidor av hjärnan som i ett vanligt öga. Ett okulärt albinoöga ser blårosa ut utan någon pigmentering alls till skillnad från ett normalt öga. Bärarkvinnor har regioner av hypo- och hyperpigmentering på grund av X-inaktivering och partiell iris-genomlysning och visar inga andra symtom som uppvisas av de som påverkas av OA1.
Molekylärbiologi
Human Oa1 -gen har identifierats genom positionell kloning som en 40 kb-gen mappad till Xp22.3-Xp22.2. Senare identifierades och klonades också en mushomolog av den humana Oa1 -genen. Det kodar för ett 404 aminosyror långt protein med upp till tre potentiella glykosyleringsställen. Transkriptet har visat sig uttrycka sig mycket väl i retinalt pigmentepitel och hud och i mycket mindre utsträckning i hjärnan och binjurarna.
Mutationer i Oa1 har karakteriserats väl och studerats med olika tekniker som southern blot- analyser, enkelsträngad konformationspolymorfism och sekvensanalys. De flesta av dessa mutationer har rapporterats förekomma i N-terminalen och få i transmembranregionerna men mycket sällan i den mycket konserverade cytoplasmatiska C-terminalen. Populationer som tillhör olika etniska grupper har analyserats omfattande och en databas har skapats som registrerar detaljerna om mutationer relaterade till OA1. Totalt har 25 missense-, 2 nonsens-, 9 frameshift- och 5 splitsningsmutationer rapporterats hittills. Förutom dessa mutationer förekommer det också flera deletioner i en eller många av exonerna av Oa1 -genen, speciellt exon 2. Dessa deletioner antas bero på ojämn överkorsning på grund av närvaron av flankerande Alu -regioner. I vissa fall raderas hela Oa1 -genen tillsammans med andra sammanhängande gener. Många olika polymorfismer har också upptäckts, främst i intron 1.
Vävnadsspecifik kontroll av Oa1- transkription sker genom en 617 bp lång E-box-region bunden av Mitf. Mitf har visat sig reglera uttrycket av många melanosomala gener som TYR och TRP-1 genom E-box-motivet (CATGTG). Vetrini et al. har använt adenovirala vektorer för att studera vävnadsspecificitet för Oa1- transkription genom Mitf och observerat att denna reglering är konserverad i human Oa1 -gen.
Albinism
Termen albinism [L. albus betyder "vit"] hänvisar till en heterogen grupp av medfödda störningar i melaninpigmentbiogenes . Pigmenteringsprocessen kan påverkas på ett eller flera sätt på grund av mutationer. Onormal pigmentering kanske på embryogenesnivå i regioner där melanocyter inte lyckas befolka. Melaninbiosyntesvägen kan också påverkas på grund av mutationer. Ibland kan en eller flera av generna som är ansvariga för biogenes av organeller vara muterade.
Albinism kan visa sig som oculocutaneous (OCA) eller bara okulär (OA). Det förekommer minst tio olika typer av OCA och fyra typer av OA. OCA hänvisar till en grupp autosomala recessiva störningar där melanin reduceras eller till och med saknas, vilket leder till blek hud med ökad risk för hudcancer. OCA1 orsakas på grund av mutationer i tyrosinasgenen som påverkar dess katalytiska eller syntetiska aktivitet. OCA2 är ett tillstånd där TYR -genen inte är muterad men P- polypeptiden är det. Mutationsdefekter i TRP-1-protein leder till OCA3.
Okulär albinism är ett resultat av defekter i melaninsystemet, som kan uppstå från antingen defekter i OA1-receptorn eller mutationer av antingen Tyr-genen eller P-transportören.
Struktur av OA1-protein
Human Oa1 -genprodukt identifierades initialt som ett 60 kDa protein bildat från en 46-48 kDa prekursor. OA1-sjukdomen beror på defekt i OA1-receptorn. Denna receptor har visat sig likna klass C G-proteinkopplade receptorer (GPCR). OA1-receptorn har en karakteristisk GPCR-struktur-7 transmembranspiraler med 3 cytoplasmatiska loopar och 3 extracellulära loopar och en extracellulär N-terminal och cytoplasmatisk C-terminal. Nyligen hittades liganden som aktiverar denna receptor. Ett färskt beräkningsarbete har gett viss insikt i den tredimensionella strukturen av detta protein och dess dynamiska interaktioner med dess kända ligander.
Lokalisering av OA1-proteinet
Shen et al. skapade fusionsproteiner mellan OA1 och GFP. Melanosomal lokalisering av OA1 har bekräftats genom immunelektronmikroskopi och andra tekniker. Lokaliseringsmönster av vildtyp OA1-GFP och muterad OA1-GFP jämfördes. Vildtyp OA1 lokaliserad till sena endosomala eller lysosomala avdelningar. Detta stöds av data från Samaraweera, et al. att OA1 samlokaliseras med Lamp1, som är en markör för sen endosomal kompartment. Därför kan OA1 transportera sig själv ut ur detta fack till melanosomerna.
Förutom näthinna och melanom, upptäcktes OA1-proteinprodukt också i humana pigmentceller som melanosomalt membranglykoprotein. Detta tyder på att OA1 kan vara involverad i melanosombiogenes. Samimmunoprecipitationsstudier av OA1 med G β och Gai i melanocytextrakt avslöjade dess specifika interaktion med Gai . Ytterligare studier har också visat att OA1 interagerar specifikt med G αi3 subtyp. Dessutom, eftersom OA1 är en organellär GPCR, kan den representera en oidentifierad väg i melanosomen. Tills nyligen trodde man att den troliga liganden för OA1 kan vara inom melanosomal lumen, kanske en av komponenterna i den melanogena vägen eftersom den är så nära besläktad med melanosombiogenes. Detta har bevisats nu.
Studier av Samaraweera, et al. avslöjade OA1 som ett endolysosomalt protein. Schiaffino, et al. redan bevisat att det är ett integrerat membranprotein. Newton et al. har visat att den har tre troliga glykosyleringsställen. Dessutom visade sig OA1 stimuleras av α-melanokortinstimulerande hormon men hämmas av agouti-signalprotein. Det faktum att OA1 svarar på melaninmodifierare indikerar dess troliga roll i melanogenesen. Precis som andra melanosomala proteiner TYR och TRP-1 sker även bearbetning av OA1 i golgi. Endogent OA1-protein uttryckt av normala humana melanocyter detekteras som ett 60 kDa-protein.
Interaktioner mellan receptor och ligand
Mycket nyligen har den föräldralösa OA1-receptorn blivit avföräldralös. Studier visade att L-DOPA är den specifika liganden för OA1-receptorn. L-DOPA är en biprodukt av melanin biosyntetisk väg. Under melaninsyntesen frisätts L-DOPA till näthinnan i näthinnans pigmentepitel och är nödvändigt för specifika stadier av näthinneutveckling. Aktivering av OA1-receptorn av L-DOPA leder till utsöndring av en neurotropisk faktor av retinalt pigmentepitelet som hjälper till med normal retinal utveckling.
Mutationer
OA1-mutanterna klassificerades i två huvudgrupper baserat på glykosylerings- och lokaliseringsmönster. Medan grupp I bestod av normalt glykosylerat OA1, representerade grupp II avvikande glykosylerat OA1 som inte går att skilja från vildtypen. Båda dessa studier avslöjade dock att i >60 % av dessa mutationer fanns proteinet kvar i ER och som antas vara den huvudsakliga orsaken till OA1. De avslöjade också att proteinnivåerna minskade drastiskt, förmodligen på grund av felveckning av proteinet i akuten. Några av mutationerna som rapporterats i andra och tredje cytoplasmatiska loopar (dessa regioner är kända för att vara kritiska för GPCR nedströms signalering) tros påverka transduktion av signalerna från OA1 via G-proteiner.
| Klass | Lokalisering | Mutationer |
|---|---|---|
| jag | Endoplasmatiskt retikulum: missense-mutationer i N-terminalen | G35D, L39R |
| II | LAMP2 positiva granulat och ER | D78V, G84R, C116R, G118E, A173D, W292G |
| III | Lysosomalt fack | W133R, A138V, S152N, T232K, E235K |
Funktioner hos OA1
Även om den exakta rollen för OA1 ännu inte har bekräftats, ger många studier ledtrådar om de troliga rollerna för OA1. Oa1- genprodukten kan vara involverad i vesikulär trafik eller sortering av dem till melanosomerna. Det tros också vara involverat i omfördelning av mannos-6-fosfatreceptorer, vilket tyder på att det är viktigt för melanogensis. Litteratur visar att det spelar en stor roll i slutskedet av tillväxt och mognad av melanosomer. Denna slutsats är baserad på det faktum att det inte finns några mellanprodukter av melanosom-melanosomfusion och antalet melanosomer minskar endast vid mognad av cellen och inte i de inledande utvecklingsstadierna. Ett antal gener i Drosophila, som krokgenen som förändrar okulära pigmentgranuler, har visat sig påverka lysosomal leverans. Dessutom har det visat sig att under normala förhållanden transporterar melanosomala proteiner normalt till sena endosomer, medan de i frånvaro av OA1 fortsätter att ackumuleras i de mogna melanosomerna. Detta kan innebära att OA1 fungerar som en stoppsignal för melanosomal tillväxt.
Patofysiologi
Mikroskopisk undersökning av retinala pigmentepitel och hudpigmentceller ( melanocyter) hos personer som drabbats av okulär albinism typ 1 avslöjar närvaron av karakteristiska makromelanosomer, även om huden ser normal ut. Studier från Oa1 knock-out möss visar att dessa gigantiska melanosomer uppträder på grund av onormal tillväxt av en enda melanosom och inte på grund av aggregation eller fusion av många melanosomer. Dessa melanin-makroglobuli bildas troligen på grund av att melanosomer inte kan separera från ER - golgi -systemet med ackumulering av enzymer och andra sekretoriska proteiner som leder till en ökad organellstorlek. Emellertid har Incerti et al. motsäger ovanstående teori.
Diagnos
Behandling
Hittills finns det ingen behandling för okulär albinism, förmodligen för att lite är känt om receptorfunktionen och dess roll i tillståndets patofysiologi. Även om operation för skelning ibland är till hjälp, verkar det inte finnas ett säkert botemedel mot det förrän orsaken till okulär albinism är väl etablerad. Men med den senaste upptäckten av uppströmsliganden (L-DOPA) och upptäckten av Oa1:s möjliga nedströms G alfa-partner (Gai3) blir Oa1-vägen tydligare och framtiden för Oa1-forskning ser lovande ut.
Touloukian et al. har karakteriserat OA1 immunologiskt som ett melanom/melanocytdifferentieringsantigen. Flödescytometridata tyder på att OA1-specifika T-celler alla är CD8+. Detta indikerar att OA1-peptid bearbetas och presenteras på ytan av melanomceller för att kännas igen av antigenspecifika T-celler. Dessutom inducerar igenkänning av OA1 av T-celler cytokinproduktion av de OA1-specifika T-cellerna. Detta innebär att OA1 är ett potentiellt mål för melanomvacciner. [ citat behövs ]