Rituximab

Rituximab
Rituximab.png
Monoklonal antikropp
Typ Hel antikropp
Källa Chimeric ( mus / människa )
Mål CD20
Kliniska data
Handelsnamn Rituxan, Mabthera, Mabthera SC, andra
Biosimilars rituximab-abbs, rituximab-pvvr, rituximab-arrx, Riabni, Riximyo, Ruxience, Truxima
AHFS / Drugs.com Monografi
MedlinePlus a607038
Licensdata

Graviditetskategori _
  • AU : C

Administreringsvägar _ 		Intravenös
Läkemedelsklass Monoklonal antikropp
ATC-kod
Rättslig status
Rättslig status
Farmakokinetiska data
Biotillgänglighet 100 % (IV)
Eliminationshalveringstid _ 30 till 400 timmar (varierar beroende på dos och behandlingslängd)
Exkretion Osäker: kan genomgå fagocytos och katabolism i RES
Identifierare
CAS-nummer
DrugBank
ChemSpider
  • ingen
UNII
KEGG
ChEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard 100.224.382 Edit this at Wikidata
Kemiska och fysikaliska data
Formel C 6416 H 9874 N 1688 O 1987 S 44
Molar massa 143 860,04 g ·mol −1
  ☒check N Y (vad är detta?)   

Rituximab , som bland annat säljs under varumärket Rituxan , är en monoklonal antikroppsmedicin som används för att behandla vissa autoimmuna sjukdomar och cancertyper . Det används för icke-Hodgkin-lymfom , kronisk lymfatisk leukemi (hos icke-geriatriska patienter), reumatoid artrit , granulomatos med polyangiit , idiopatisk trombocytopen purpura , pemphigus vulgaris , myasthenia gravis och Epstein- positivt mucosutvirus . Det ges genom långsam injektion i en ven . Biosimilarer av Rituxan inkluderar Blitzima, Riabni, Ritemvia, Rituenza (FKA Tuxella), Rixathon, Ruxience och Truxima.

Vanliga biverkningar som ofta uppträder inom två timmar efter att medicinen ges inkluderar utslag, klåda, lågt blodtryck och andnöd. Infektioner är också vanliga.

Allvarliga biverkningar inkluderar reaktivering av hepatit B hos de tidigare infekterade, progressiv multifokal leukoencefalopati , toxisk epidermal nekrolys och dödsfall. Det är oklart om användning under graviditet är säker för det utvecklande fostret eller det nyfödda barnet, men det har inte visat sig vara skadligt.

Rituximab är en chimär monoklonal antikropp mot proteinet CD20 , som främst finns på ytan av immunsystemets B-celler . När det binder till detta protein utlöser det celldöd.

Rituximab godkändes för medicinsk användning 1997. Det finns på Världshälsoorganisationens lista över väsentliga läkemedel . Rituximab marknadsförs gemensamt av Biogen och Genentech i USA, av Hoffmann-La Roche i Kanada och EU, Chugai Pharmaceuticals , Zenyaku Kogyo i Japan och AryoGen i Iran.

Medicinsk användning

Rituximab är en chimär monoklonal antikropp riktad mot CD20 som är ett ytantigen som finns på B-celler. Därför verkar det genom att utarma såväl normala som patogena B-celler samtidigt som plasmaceller och hematopoetiska stamceller skonas eftersom de inte uttrycker CD20-ytantigenet.

I USA är rituximab indicerat för att behandla:

  1. non-Hodgkin lymfom (NHL)
  2. kronisk lymfatisk leukemi (KLL)
  3. reumatoid artrit som har otillräckligt svar på en eller flera TNF-hämmare
  4. vaskulit såsom granulomatos med polyangit och mikroskopisk polyangit
  5. måttlig till svår pemphigus vulgaris
  6. i kombination med kemoterapi för barn (≥6 månader till <18 år) med tidigare obehandlat, framskridet stadium, CD20-positivt diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL), Burkitt lymfom (BL), Burkitt-liknande lymfom (BLL), eller mogen B-cells akut leukemi (B-AL).

Blodcancer

Rituximab används för att behandla cancer i det vita blodsystemet såsom leukemier och lymfom , inklusive non-Hodgkins lymfom, kronisk lymfatisk leukemi och nodulär lymfocyt dominerande Hodgkins lymfom. Detta inkluderar även Waldenströms makroglobulinemi , en typ av NHL. Rituximab i kombination med hyaluronidas , som säljs under varumärkena MabThera SC och Rituxan Hycela , används för att behandla follikulärt lymfom , diffust storcelligt B-cellslymfom och kronisk lymfatisk leukemi. Det används i kombination med fludarabin och cyklofosfamid för att behandla tidigare obehandlad och tidigare behandlad CD20-positiv kronisk lymfatisk leukemi.

Autoimmuna sjukdomar

Rituximab har visat sig vara en effektiv behandling av reumatoid artrit i tre randomiserade kontrollerade studier och är nu licensierad för användning vid refraktär reumatoid sjukdom. I USA har det FDA-godkänts för användning i kombination med metotrexat (MTX) för att minska tecken och symtom hos vuxna patienter med måttligt till svår aktiv reumatoid artrit (RA) som har haft ett otillräckligt svar på en eller flera anti- TNF-alfa- terapi. I Europeiska unionen är licensen något mer restriktiv: den är licensierad för användning i kombination med MTX hos patienter med svår aktiv RA som har haft ett otillräckligt svar på en eller flera anti-TNF-behandlingar.

Det finns vissa bevis för effekt, men inte nödvändigtvis säkerhet , i en rad andra autoimmuna sjukdomar, och rituximab används ofta off-label för att behandla svåra fall av multipel skleros , systemisk lupus erythematosus , kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati och autoimmuna anemier . Den farligaste, men bland de mest sällsynta, biverkningar är progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), som vanligtvis är dödlig; emellertid har endast ett mycket litet antal fall registrerats vid autoimmuna sjukdomar.

Andra autoimmuna sjukdomar som har behandlats med rituximab inkluderar autoimmun hemolytisk anemi , aplasi av ren röda blodkroppar , trombotisk trombocytopen purpura (TTP), idiopatisk trombocytopen purpura (ITP) , Evans syndrom , vaskulit (t.ex. granulomatos ( för bullös hudsjukdom), exempel pemphigus , pemphigoid — med mycket uppmuntrande resultat av cirka 85 % snabb återhämtning i pemphigus, enligt en studie från 2006), typ 1 diabetes mellitus , Sjögrens syndrom , anti-NMDA receptor encefalit och Devics sjukdom , Graves oftalmopati , pankreatlon , autoimmun myoklonus syndrom (OMS) och IgG4-relaterad sjukdom . Det finns vissa bevis för att det är ineffektivt vid behandling av IgA-medierade autoimmuna sjukdomar.

Biverkningar

Allvarliga biverkningar, som kan orsaka dödsfall och funktionshinder, inkluderar:

Två patienter med systemisk lupus erythematosus dog av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) efter att ha behandlats med rituximab. PML orsakas av aktivering av JC-virus , ett vanligt virus i hjärnan som vanligtvis är latent. Reaktivering av JC-viruset resulterar vanligtvis i dödsfall eller allvarlig hjärnskada.

Minst en patient med reumatoid artrit utvecklade PML efter behandling med rituximab.

Rituximab har rapporterats som en möjlig kofaktor vid en kronisk hepatit E -infektion hos en person med lymfom. Hepatit E-infektion är normalt en akut infektion, vilket tyder på att läkemedlet i kombination med lymfom kan ha försvagat kroppens immunsvar mot viruset.

Ett stort problem med kontinuerlig rituximabbehandling är svårigheten att framkalla ett korrekt vaccinsvar. Detta sattes i fokus under covid-19-pandemin , där personer med multipel skleros och rituximab-behandling hade högre risk för svår covid-19. Hos personer med rituximab-behandling för multipel skleros utvecklade 9 av 10 patienter med B-celltal på 40/µL eller mer skyddande nivåer av antikroppar efter vaccination med tozinameran .

Verkningsmekanismer

Rituximab verkningsmekanismer; de tre huvudsakliga oberoende mekanismerna är (1) antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet (ADCC), (2) komplementmedierad cytotoxicitet (CMC) och (3) apoptos; delmängdspanelen illustrerar en schematisk vy av CD20-strukturen och rituximab.
Rituximab binder till CD20. CD20-proteinerna sticker ut ur cellmembranet och rituximab, den Y-formade antikroppen, binder till CD20-proteinerna.

Antikroppen binder till cellytproteinet CD20 . CD20 uttrycks brett på B-celler, från tidiga pre-B-celler till senare i differentiering , men det är frånvarande på terminalt differentierade plasmaceller . Även om funktionen av CD20 är okänd, kan den spela en roll i Ca 2+ -inflöde över plasmamembran, upprätthålla intracellulär Ca 2+ -koncentration och möjliggöra aktivering av B-celler.

Rituximab är relativt ineffektivt vid eliminering av celler med låga CD20-cellytnivåer. Det tenderar att fastna på ena sidan av B-celler, där CD20 är, och bildar ett lock och drar proteiner över till den sidan. Närvaron av locket förändrar effektiviteten hos naturliga mördarceller (NK) i att förstöra dessa B-celler. När en NK-cell låste sig på locket hade den 80 % framgång vid dödande av cellen. Däremot, när B-cellen saknade detta asymmetriska proteinkluster, dödades den endast 40 % av tiden.

Följande effekter har upptäckts:

  • Fc - delen av rituximab förmedlar antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet (ADCC) och komplementberoende cytotoxicitet (CDC).
  • Rituximab har en allmän reglerande effekt på cellcykeln .
  • Företrädesvis eliminering av maligna B-celler med höga CD20-nivåer och hög BCR-signalbenägenhet, särskilt vid kronisk lymfatisk leukemi (KLL).
  • Det ökar MHC II och adhesionsmolekylerna LFA-1 och LFA-3 (lymfocytfunktionsassocierat antigen).
  • Det framkallar utsläpp av CD23 .
  • Det nedreglerar B-cellsreceptorn .
  • Det inducerar apoptos av CD20+-celler.
  • Rituximab inducerar också en frisättning av vissa kroniska lymfatiska leukemiceller från immunnischer, vilket kan göra dem mer känsliga för kemoterapi som används i kombination med en anti-CD20-antikropp.

Den kombinerade effekten resulterar i eliminering av B-celler (inklusive cancerceller) från kroppen, vilket gör att en ny population av friska B-celler kan utvecklas från lymfoida stamceller .

Rituximab binder till aminosyrorna 170–173 och 182–185 på CD20, som är fysiskt nära varandra som ett resultat av en disulfidbindning mellan aminosyrorna 167 och 183.

Historia

Rituximab utvecklades av IDEC Pharmaceuticals under namnet IDEC-C2B8. Det amerikanska patentet för läkemedlet utfärdades 1998 och löpte ut 2015.

Baserat på dess säkerhet och effektivitet i kliniska prövningar godkändes rituximab av US Food and Drug Administration 1997 för att behandla B-cells non-Hodgkin-lymfom som är resistenta mot andra kemoterapiregimer . Rituximab, i kombination med CHOP- kemoterapi, är överlägsen CHOP enbart vid behandling av diffust storcellslymfom och många andra B-cellslymfom. 2010 godkändes det av Europeiska kommissionen för underhållsbehandling efter initial behandling av follikulärt lymfom .

Det finns på Världshälsoorganisationens lista över nödvändiga läkemedel .

Under 2014 omklassificerade Genentech rituxan som ett specialläkemedel , en klass av läkemedel som endast är tillgängliga via specialdistributörer i USA. Eftersom grossisternas rabatter och rabatter inte längre gäller, skulle sjukhusen betala mer.

Ursprungligen tillgänglig för intravenös injektion (t.ex. över 2,5 timmar), 2016, fick den EU-godkännande i en formulering för subkutan injektion för B-cells-KLL/lymfom (KLL).

Samhälle och kultur

Ekonomi

Patenten på läkemedlet gick ut i Europa i februari 2013 och i USA i september 2016. [ misslyckad verifiering ] I november 2018 hade flera biosimilarer godkänts i USA, Indien, EU, Schweiz, Japan och Australien. US FDA godkände Truxima (rituximab-abbs) 2018, Ruxience (rituximab-pvvr) 2019 och Riabni (rituximab-arrx) 2020. Det senare är cirka 3600 $ per 500 mg, partihandel, lista.

Forskning

Kroniskt trötthetssyndrom

Rituximab förbättrade inte symtomen hos patienter med kroniskt trötthetssyndrom i en studie publicerad 2019. 22 % av deltagarna hade allvarliga händelser. Denna potentiella användning undersöktes efter att förbättringar av kroniskt trötthetssyndrom setts hos två cancerpatienter som behandlats med rituximab.

Intratekal

För CNS-sjukdomar kan rituximab administreras intratekalt och denna möjlighet är under studie.

Andra monoklonala anti-CD20

Rituximabs effektivitet och framgång har lett till att vissa andra anti-CD20 monoklonala antikroppar har utvecklats:

  • ocrelizumab , humaniserat (90%-95% humant) B-cellutarmande medel.
  • ofatumumab (HuMax-CD20) ett helt humant B-cellsutarmande medel.
  • Tredje generationens anti-CD20 såsom obinutuzumab har ett glykomanipulerat Fc-fragment (Fc) med förbättrad bindning till Fc-gamma-receptorer, vilket ökar ADCC ( antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet ). Denna strategi för att förbättra en monoklonal antikropps förmåga att inducera ADCC drar fördel av det faktum att den visade Fc-glykanen kontrollerar antikroppens affinitet för Fc-receptorer.

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Rituximab&oldid=1143201620 "