Calcineurin

Kristallografisk struktur av kalcineurin heterodimer sammansatt av de katalytiska ( PPP3CA ) och regulatoriska ( PPP3R1 ) underenheterna.

Calcineurin ( CaN ) är ett kalcium- och kalmodulinberoende serin/treonin-proteinfosfatas (även känt som proteinfosfatas 3, och kalciumberoende serin-treonin-fosfatas) . Det aktiverar T-cellerna i immunsystemet och kan blockeras av läkemedel. Calcineurin aktiverar nukleär faktor av aktiverad T-cellcytoplasma ( NFATc ), en transkriptionsfaktor , genom att defosforylera den. Den aktiverade NFATc translokeras sedan in i kärnan, där den uppreglerar uttrycket av interleukin 2 (IL-2), vilket i sin tur stimulerar tillväxten och differentieringen av T-cellssvaret . Calcineurin är målet för en klass av läkemedel som kallas kalcineurinhämmare , som inkluderar ciklosporin , voklosporin , pimecrolimus och takrolimus .

Strukturera

Calcineurin är en heterodimer av en 61-kD kalmodulinbindande katalytisk subenhet, calcineurin A och en 19-kD Ca ²⁺ -bindande regulatorisk subenhet, calcineurin B. Det finns tre isozymer av den katalytiska subenheten, var och en kodad av en separat gen ( PPP3CA , PPP3CB och PPP3CC ) och två isoformer av regulatorn, som också kodas av separata gener ( PPP3R1 , PPP3R2 ).

proteinfosfatas 3, katalytisk subenhet, alfa- isozymidentifierare Symbol PPP3CA Alt. symboler CALN, CALNA NCBI-genen 5530 HGNC 9314 OMIM 114105 RefSeq NM_000944 UniProt Q08209 Övriga uppgifter EG-nummer 3.1.3.16 Ställe Chr. 4 q24 Söka efter Strukturer Schweizisk modell Domäner InterPro

proteinfosfatas 3, katalytisk subenhet, beta- isozymidentifierare Symbol PPP3CB Alt. symboler CALNB NCBI-genen 5532 HGNC 9315 OMIM 114106 RefSeq NM_021132 UniProt P16298 Övriga uppgifter EG-nummer 3.1.3.16 Ställe Chr. 10 q22.2 Söka efter Strukturer Schweizisk modell Domäner InterPro

proteinfosfatas 3, katalytisk subenhet, gamma- isozymidentifierare Symbol PPP3CC NCBI-genen 5533 HGNC 9316 OMIM 114107 RefSeq NM_005605 UniProt P48454 Övriga uppgifter EG-nummer 3.1.3.16 Ställe Chr. 8 p21.3 Söka efter Strukturer Schweizisk modell Domäner InterPro

proteinfosfatas 3, regulatorisk subenhet B, alfa- identifierare Symbol PPP3R1 NCBI-genen 5534 HGNC 9317 OMIM 601302 RefSeq NM_000945 UniProt P63098 Övriga uppgifter EG-nummer 3.1.3.16 Ställe Chr. 2 s14 Söka efter Strukturer Schweizisk modell Domäner InterPro

proteinfosfatas 3, regulatorisk subenhet B, beta- identifierare Symbol PPP3R2 NCBI-genen 5535 HGNC 9318 OMIM 613821 RefSeq NM_147180 UniProt Q96LZ3 Övriga uppgifter EG-nummer 3.1.3.16 Ställe Chr. 9 q31 Söka efter Strukturer Schweizisk modell Domäner InterPro

Handlingsmekanism

När en antigenpresenterande cell interagerar med en T-cellsreceptor på T-celler , sker en ökning av den cytoplasmatiska nivån av kalcium, vilket aktiverar kalcineurin genom att binda en regulatorisk subenhet och aktivera kalmodulinbindning . Calcineurin inducerar transkriptionsfaktorer ( NFAT ) som är viktiga vid transkriptionen av IL-2-gener. IL-2 aktiverar T-hjälparlymfocyter och inducerar produktionen av andra cytokiner. På detta sätt styr det verkan av cytotoxiska lymfocyter . Mängden IL-2 som produceras av T-hjälparcellerna tros påverka omfattningen av immunsvaret signifikant.

Klinisk relevans

Reumatiska sjukdomar

Calcineurin-hämmare ordineras för vuxna reumatoid artrit (RA) som ett läkemedel eller i kombination med metotrexat. Mikroemulsionsformuleringen är godkänd av US Food and Drug Administration för behandling av allvarligt aktiv RA. Det ordineras också för: psoriasisartrit , psoriasis , akut okulär Behçets sjukdom , juvenil idiopatisk artrit , vuxen och juvenil polymyosit och dermatomyosit , vuxen och juvenil systemisk lupus erythematosus , vuxen lupus membranös systemnephritis , aplastisk nephritis , aplastisk nephritis, tic syndrom , atopisk dermatit , svår kortikosteroidberoende astma , svår ulcerös kolit , pemphigus vulgaris , myasthenia gravis och torra ögonsjukdom , med eller utan Sjögrens syndrom (administrerat som oftalmisk emulsion).

Schizofreni

Calcineurin är kopplat till receptorer för flera hjärnkemikalier inklusive glutamat , dopamin och GABA . Ett experiment med genetiskt förändrade möss som inte kunde producera kalcineurin visade liknande symtom som hos människor med schizofreni : nedsatt arbetsminne , uppmärksamhetsbrist, avvikande socialt beteende och flera andra avvikelser som är karakteristiska för schizofreni.

Diabetes

Calcineurin tillsammans med NFAT kan förbättra funktionen hos diabetikers pankreatiska betaceller . Således bidrar takrolimus till den frekventa utvecklingen av ny diabetes efter njurtransplantation.

Calcineurin/NFAT-signalering krävs för perinatal lungmognad och funktion.

Organtransplantation

Kalcineurinhämmare som takrolimus används för att dämpa immunsystemet hos mottagare av organallotransplantationer för att förhindra avstötning av den transplanterade vävnaden .

Interaktioner

Calcineurin har visats interagera med DSCR1 och AKAP5 .

Vidare läsning

•    Cottrell JR, Levenson JM, Kim SH, Gibson HE, Richardson KA, Sivula M, Li B, Ashford CJ, Heindl KA, Babcock RJ, Rose DM, Hempel CM, Wiig KA, Laeng P, Levin ME, Ryan TA, Gerber DJ (Juli 2013). "Arbetsminnesnedsättning hos calcineurin knock-out möss är associerad med förändringar i synaptisk vesikelcykling och störning av högfrekvent synaptisk aktivitet och nätverksaktivitet i prefrontal cortex. " J. Neurosci . 33 (27): 10938–49. doi : 10.1523/JNEUROSCI.5362-12.2013 . PMC 3718364 . PMID 23825400 .
•    Crabtree GR (1999). "Generiska signaler och specifika resultat: signalering genom Ca2+, calcineurin och NF-AT" . Cell . 96 (5): 611–4. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80571-1 . PMID 10089876 . S2CID 8817053 .
•   Giri PR, Higuchi S, Kincaid RL (1991). "Kromosomal kartläggning av de mänskliga generna för den kalmodulinberoende proteinfosfatas (calcineurin) katalytiska subenheten". Biochem. Biophys. Res. Commun . 181 (1): 252–8. doi : 10.1016/S0006-291X(05)81410-X . PMID 1659808 .
•   Kincaid RL, Giri PR, Higuchi S, Tamura J, Dixon SC, Marietta CA, Amorese DA, Martin BM (1990). "Kloning och karakterisering av molekylära isoformer av den katalytiska subenheten av calcineurin med användning av icke-isotopiska metoder" . J. Biol. Chem . 265 (19): 11312–9. doi : 10.1016/S0021-9258(19)38593-X . PMID 2162844 .
•    Guerini D, Klee CB (1989). "Kloning av humant kalcineurin A: bevis för två isozymer och identifiering av en strukturell polyprolindomän" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 86 (23): 9183–7. Bibcode : 1989PNAS...86.9183G . doi : 10.1073/pnas.86.23.9183 . PMC 298458 . PMID 2556704 .
•    Kincaid RL, Nightingale MS, Martin BM (1988). "Karakterisering av en cDNA-klon som kodar för den kalmodulinbindande domänen av kalcineurin från mushjärna" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 85 (23): 8983–7. Bibcode : 1988PNAS...85.8983K . doi : 10.1073/pnas.85.23.8983 . PMC 282646 . PMID 2848250 .
•   Coghlan VM, Perrino BA, Howard M, Langeberg LK, Hicks JB, Gallatin WM, Scott JD (1995). "Association av proteinkinas A och proteinfosfatas 2B med ett gemensamt förankringsprotein". Vetenskap . 267 (5194): 108–11. Bibcode : 1995Sci...267..108C . doi : 10.1126/science.7528941 . PMID 7528941 .
•    Griffith JP, Kim JL, Kim EE, Sintchak MD, Thomson JA, Fitzgibbon MJ, Fleming MA, Caron PR, Hsiao K, Navia MA (1995). "Röntgenstruktur av kalcineurin hämmad av det immunofilin-immunsuppressiva FKBP12-FK506-komplexet" . Cell . 82 (3): 507–22. doi : 10.1016/0092-8674(95)90439-5 . PMID 7543369 . S2CID 15502270 .
•    Shibasaki F, McKeon F (1995). "Calcineurin fungerar i Ca(2+)-aktiverad celldöd i däggdjursceller" . J. Cell Biol . 131 (3): 735–43. doi : 10.1083/jcb.131.3.735 . PMC 2120616 . PMID 7593193 .
•   Muramatsu T, Kincaid RL (1993). "Molekylär kloning av ett cDNA i full längd som kodar för den katalytiska subenheten av humant kalmodulinberoende proteinfosfatas (calcineurin A alfa)" . Biochim. Biophys. Acta . 1178 (1): 117–20. doi : 10.1016/0167-4889(93)90117-8 . PMID 8392375 .
•    Cameron AM, Steiner JP, Roskams AJ, Ali SM, Ronnett GV, Snyder SH (1995). "Kalcineurin associerat med inositol-1,4,5-trisfosfatreceptor-FKBP12-komplexet modulerar Ca2+-flödet" . Cell . 83 (3): 463–72. doi : 10.1016/0092-8674(95)90124-8 . PMID 8521476 . S2CID 11594556 .
•    Kissinger CR, Parge HE, Knighton DR, Lewis CT, Pelletier LA, Tempczyk A, Kalish VJ, Tucker KD, Showalter RE, Moomaw EW (1995). "Kristallstrukturer av humant kalcineurin och det mänskliga FKBP12-FK506-kalcineurinkomplexet". Naturen . 378 (6557): 641–4. Bibcode : 1995Natur.378..641K . doi : 10.1038/378641a0 . PMID 8524402 . S2CID 4337105 .
•   Wang MG, Yi H, Guerini D, Klee CB, McBride OW (1996). "Calcineurin A alfa (PPP3CA), calcineurin A beta (PPP3CB) och calcineurin B (PPP3R1) finns på humana kromosomer 4, 10q21-->q22 respektive 2p16-->p15" . Cytogenet. Cell Genet . 72 (2–3): 236–41. doi : 10.1159/000134198 . PMID 8978785 .
•    Shibasaki F, Kondo E, Akagi T, McKeon F (1997). "Undertryckning av signalering genom transkriptionsfaktor NF-AT genom interaktioner mellan calcineurin och Bcl-2". Naturen . 386 (6626): 728–31. Bibcode : 1997Natur.386..728S . doi : 10.1038/386728a0 . PMID 9109491 . S2CID 4277216 .
•   Kashishian A, Howard M, Loh C, Gallatin WM, Hoekstra MF, Lai Y (1998). "AKAP79 hämmar calcineurin genom ett ställe som är skilt från den immunofilinbindande regionen" . J. Biol. Chem . 273 (42): 27412–9. doi : 10.1074/jbc.273.42.27412 . PMID 9765270 .
•   Wang HG, Pathan N, Ethell IM, Krajewski S, Yamaguchi Y, Shibasaki F, McKeon F, Bobo T, Franke TF, Reed JC (1999). "Ca2+-inducerad apoptos genom kalcineurindefosforylering av BAD". Vetenskap . 284 (5412): 339–43. Bibcode : 1999Sci...284..339W . doi : 10.1126/science.284.5412.339 . PMID 10195903 .
•   Fuentes JJ, Genescà L, Kingsbury TJ, Cunningham KW, Pérez-Riba M, Estivill X, de la Luna S (2000). "DSCR1, överuttryckt i Downs syndrom, är en hämmare av calcineurin-medierade signalvägar" . Brum. Mol. Genet . 9 (11): 1681–90. doi : 10.1093/hmg/9.11.1681 . PMID 10861295 .
•    Hartley JL, Temple GF, Brasch MA (2000). "DNA-kloning med användning av platsspecifik rekombination in vitro" . Genome Res . 10 (11): 1788–95. doi : 10.1101/gr.143000 . PMC 310948 . PMID 11076863 .
•    Frey N, Richardson JA, Olson EN (2000). "Calsarcins, en ny familj av sarkomeriska kalcineurinbindande proteiner" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 97 (26): 14632–7. Bibcode : 2000PNAS...9714632F . doi : 10.1073/pnas.260501097 . PMC 18970 . PMID 11114196 .
•   Siddiq A, Miyazaki T, Takagishi Y, Kanou Y, Hayasaka S, Inouye M, Seo H, Murata Y (2001). "Uttryck av ZAKI-4 budbärarribonukleinsyra i hjärnan under råttutveckling och effekten av hypotyreos" . Endokrinologi . 142 (5): 1752–9. doi : 10.1210/endo.142.5.8156 . PMID 11316738 .

externa länkar

• Calcineurin vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)