Tasquinimod
 | |
| Rättslig status | |
|---|---|
| Rättslig status |
|
| Farmakokinetiska data | |
| Eliminationshalveringstid _ | 40 ± 16 timmar |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ChEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | C20H17F3N2O4 _ _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 406,361 g·mol -1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| |
| |
  (vad är detta?)
| |
Tasquinimod (ABR-215050, CID 54682876) är ett experimentellt läkemedel som för närvarande undersöks för behandling av solida tumörer. Tasquinimod har mestadels studerats vid prostatacancer , men dess verkningsmekanism tyder på att det skulle kunna användas för att behandla andra cancerformer. Kastrationsresistent prostatacancer (CRPC), tidigare kallad hormonresistent eller hormonrefraktär prostatacancer, är prostatacancer som växer trots medicinsk eller kirurgisk behandling med androgenbrist. Tasquinimod riktar sig mot tumörens mikromiljö och motverkar cancerutveckling genom att hämma angiogenes och metastaser och genom att modulera immunsystemet. Det är nu i fas III- utveckling , efter framgångsrika fas II-studieresultat.
Historia
Samarbetsstudier av laboratorier vid Johns Hopkins School of Medicine och Active Biotech Research AB identifierade tasquinimod som det främsta medlet för att utveckla en behandling för prostatacancer. Tasquinimod var en av flera andra generationens kinolin-3-karboxamidvarianter som syntetiserades med läkemedlet roquinimex som utgångspunkt, och det fungerade bra i prekliniska studier av cancermodeller .
I april 2011 ingick Ipsen och Active Biotech ett brett samarbete för gemensam utveckling av tasquinimod för behandling av cancer. Active Biotech gav Ipsen exklusiva rättigheter att kommersialisera tasquinimod över hela världen, förutom i Nord- och Sydamerika och Japan där Active Biotech behöll alla kommersiella rättigheter och marknadsföringsrättigheter.
Handlingsmekanism
Tasquinimod är en ny hämmare av små molekyler som riktar sig mot tumörens mikromiljö genom att kontrollera ackumuleringen och immunsuppressiva, pro-angiogena och pro-metastaserande funktioner hos regulatoriska myeloidceller (även kallade myeloidhärledda suppressorceller). Det binder till och hämmar interaktionerna mellan S100A9 , ett immunmodulerande protein som främjar tumörutveckling, påverkar suppressiva och pro-angiogena celler i tumörens mikromiljö och deltar i upprättandet av pre-metastatiska nischer .
Tasquinimod kan också rikta in sig på tumörens mikromiljö genom att undertrycka tumörens hypoxiska respons, där gener som är involverade i anpassningen och överlevnaden av celler under hypoxi induceras. Tasquinimod minskar tumörangiogenesen ; men dess anti-angiogena effekter verkar inte vara kopplade till vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) eller VEGF-receptortyrosinkinasinhibering.
Kliniska studier
En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas II-studie som jämförde tasquinimod med placebo på 206 män med metastaserande CRPC slutfördes 2009. Den primära endpointen i studien var att visa en skillnad i antalet patienter med sjukdomsprogression efter 6 månader . Andelen patienter som var sjukdomsprogressionsfria efter 6 månader var 69 % för patienter behandlade med tasquinimod jämfört med 37 % för placebobehandlade patienter (p<0,001). Medianprogressionsfri överlevnad (PFS) förbättrades signifikant hos patienter som behandlades med tasquinimod jämfört med patienter som fick placebo (7,6 vs 3,3 månader; hazard ratio [HR] 0,57; 95 % konfidensintervall [CI] 0,39, 0,85, p=0,0042). Tasquinimod fördröjde således sjukdomsprogressionen med cirka 4,3 månader. Den totala överlevnaden (OS) observerad för tasquinimod-behandlade patienter var längre än vad som tidigare rapporterats i denna patientpopulation. Medianöverlevnaden var 33,4 månader för tasquinimodgruppen jämfört med 30,4 månader för placebogruppen (p=0,49). Med hjälp av en multivariat analys associerades behandling med tasquinimod med en OS-fördel med en HR på 0,64 (95 % KI 0,42, 0,97, p=0,034). Det antogs att den förlängning av PFS som observerats vid behandling med tasquinimod kan leda till en överlevnadsfördel hos män med metastaserande CRPC. Dessutom sågs en starkare trend för överlevnadsfördelar hos patienter med benmetastaser; 34,2 för tasquinimodgruppen jämfört med 27,1 månader för placebogruppen (HR 0,73, 95 % KI 0,46, 1,17, p=0,19).
Analys av upp till 3 års säkerhetsdata från fas II-studier visade att behandlingsrelaterade biverkningar var milda till måttliga, hanterbara och mindre frekventa efter 2 månaders behandling. Biverkningar som observerades inkluderade gastrointestinala störningar, trötthet, muskuloskeletal smärta samt förhöjda laboratorieparametrar.
En randomiserad kontrollerad fas III-studie kallad 10TASQ10 för att bekräfta tasquinimods effekt på sjukdomsprogression pågår. Mer än 1 200 patienter med asymtomatisk till lätt symtomatisk metastaserande CRPC registrerades framgångsrikt i studien, som planerat i det kliniska protokollet. Studien beräknas vara klar under 2016. Andra indikationer är för närvarande under utredning.