Leflunomid

Leflunomid

Kliniska data
Handelsnamn	Arava, Lefumide, Arabloc, andra
AHFS / Drugs.com	Monografi
MedlinePlus	a600032
Licensdata	EU EMA : av INN   US DailyMed : Leflunomid
Graviditetskategori _	AU : X (hög risk)
Administreringsvägar _	Via mun
ATC-kod	L04AA13 ( WHO )
Rättslig status
Rättslig status	AU : S4 (endast receptbelagda) CA : Endast ℞ Storbritannien : POM (endast recept) USA : Endast ℞ EU : Endast Rx
Farmakokinetiska data
Biotillgänglighet	80 %
Proteinbindning	>99 %
Ämnesomsättning	GI slemhinna och lever
Eliminationshalveringstid _	14–18 dagar
Exkretion	Avföring (48%), urin (43%)
Identifierare
IUPAC-namn 5-metyl - N- [4-(trifluormetyl)-fenyl]-isoxazol-4-karboxamid
CAS-nummer	75706-12-6   Y
PubChem CID	3899
IUPHAR/BPS	6825
DrugBank	DB01097   Y
ChemSpider	3762   Y
UNII	G162GK9U4W
KEGG	D00749   Y
ChEBI	CHEBI:6402   Y
ChEMBL	ChEMBL960   Y
CompTox Dashboard ( EPA )	DTXSID9023201
ECHA InfoCard	100.123.883
Kemiska och fysikaliska data
Formel	C12H9F3N2O2 _ _ _ _ _ _ _ _ _
Molar massa	270,211 g-mol -1
3D-modell ( JSmol )	Interaktiv bild
LEDER O=C(Nc1ccc(cc1)C(F)(F)F)c2c(onc2)C
InChI InChI=1S/C12H9F3N2O2/c1-7-10(6-16-19-7)11(18)17-9-4-2-8(3-5-9)12(13,14)15/h2- 6H, IH3, (H, 17,18)   Y Nyckel:VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N   Y

Leflunomide , som bland annat säljs under varumärket Arava , är ett immunsuppressivt sjukdomsmodifierande antireumatiskt läkemedel ( DMARD ), som används vid aktiv måttlig till svår reumatoid artrit och psoriasisartrit . Det är en pyrimidinsynteshämmare som verkar genom att hämma dihydroorotatdehydrogenas .

Flaska Leflunomide (Arava) och tablett

Medicinsk användning

Reumatoid artrit och psoriasisartrit är de enda indikationerna som har fått myndighetsgodkännande. Arava utvecklades av Sanofi Aventis och godkändes av US Food and Drug Administration 1998. Kliniska studier avseende följande sjukdomar har utförts: Det har förekommit rapporter om potentiell återanvändning av leflunomid för behandling av solida tumörer med tumörsuppressor, PTEN, förlust. I PTEN-negativa tumörer orsakar leflunomid syntetisk dödlighet potentiellt på grund av ökad efterfrågan på pyrimidiner i dessa snabbare växande celler.

• Polyom BK virus nefropati
• Kimuras sjukdom
• Systemisk lupus erythematosus
• Feltys syndrom
• Takayasu arterit
• Granulomatos med polyangiit
• Ankyloserande spondylit
• Crohns sjukdom
• Sarcoidos
• Uveit
• Stills sjukdom
• Prostatacancer
• Pemfigoid
• Förebyggande av avstötning av organtransplantat

Bieffekter

De dosbegränsande biverkningarna är leverskador, lungsjukdomar och immunsuppression. De vanligaste biverkningarna (förekommer hos >1 % av de som behandlas med det) är, i ungefär fallande frekvens: diarré, luftvägsinfektioner, håravfall, högt blodtryck, utslag, illamående, bronkit, huvudvärk, buksmärtor , onormala leverfunktionstester , ryggsmärta, matsmältningsbesvär , urinvägsinfektion, yrsel, infektion, ledsjukdom, klåda, viktminskning, aptitlöshet, hosta, gastroenterit, faryngit, stomatit, tenosynovit, kräkningar , svaghet , allergisk reaktion, bröstsmärtor, torr hud, eksem, parestesi , lunginflammation , rinit , synovit , kolelithiasis och andnöd . Medan ovanliga biverkningar (förekommer hos 0,1-1 % av de som behandlas med läkemedlet) inkluderar: förstoppning, muntrast , stomatit , smakstörningar, trombocytopeni och nässelfeber . I sällsynta fall (hos 0,1 % av de som behandlas med det) kan det orsaka: anafylaxi , angioödem , anemi , agranulocytos , eosinofili , leukopeni , pancytopeni , vaskulit , toxisk epidermal nekrolys , Stevens–Johnsons syndrom, lupus syndrom , erstiytaneverial infektion, lungsjukdom , cirros och leversvikt .

Även om det inte har rapporterats någon annanstans har 80 fall av interstitiell pneumonit som involverar leflunomid rapporterats i Japan mellan 2003 och 2006. Ett sådant fall som resulterade i ett dödsfall rapporterades i en artikel från Japan från 2006 och författarna föreslår "en rasskillnad" för interstitiell pneumonit.

Kontraindikationer

Kontraindikationer inkluderar:

• Graviditet, kvinnor i fertil ålder (såvida inte preventivmedel används)
• Leversjukdom, hepatit B / C seropositiv
• Aktiva allvarliga infektioner
• Överkänslighet

Interaktioner

Andra immunmodulerande behandlingar bör undvikas på grund av risken för additiva immunsuppressiva effekter, eller i fallet med immunstimulerande medel som echinacea eller astragalus , minskade terapeutiska effekter. På samma sätt bör levande vacciner (som haemophilus influenzae typ b- vaccin och vaccin mot gula febern ) undvikas på grund av risken för allvarlig infektion på grund av behandlingens immunsuppressiva natur.

Samtidig användning av metotrexat , i synnerhet, kan leda till allvarlig eller till och med dödlig leverskada eller levertoxicitet. 75 procent av alla fall av allvarlig leverskada som rapporterats fram till början av 2001 sågs under kombinerad läkemedelsbehandling leflunomid plus metotrexat. Vissa studier har dock visat att kombinationen av metotrexat och leflunomid hos patienter med reumatoid artrit gav bättre resultat än båda läkemedlen ensamma.

Handlingsmekanism

Leflunomid är ett immunmodulerande läkemedel som uppnår sina effekter genom att hämma mitokondriella enzymet dihydroorotate dehydrogenas (DHODH), som spelar en nyckelroll i de novo- syntesen av uridinmonofosfat (rUMP), som krävs för syntesen av DNA och RNA. Leflunomid hämmar därför reproduktionen av snabbt delande celler, särskilt lymfocyter .

Hämningen av humant DHODH av teriflunomid , den aktiva metaboliten av leflunomid, sker vid nivåer (ungefär 600 nM) som uppnås under behandling av reumatoid artrit (RA). Teriflunomid hämmar också flera tyrosinkinaser . Teriflunomid förhindrar expansionen av aktiverade och autoimmuna lymfocyter genom att störa deras cellcykelprogression medan icke-lymfoida celler kan använda en annan väg för att göra sina ribonukleotider genom att använda räddningspyrimidinvägen, vilket gör dem mindre beroende av de novo- syntes . Teriflunomid har också antivirala effekter mot många virus inklusive CMV , HSV1 och BK-viruset , vilket det uppnår genom att hämma viral replikation genom att störa nukleokapsid- tegumentation och därmed virionsammansättning .

Farmakokinetik

_på 80 %, proteinbindning på >99 %, metabolismställen i GI-slemhinnan och levern, distributionsvolym (Vd ) på 0,13 l/kg, eliminationshalveringstid på 14–18 dagar och utsöndringsvägar av avföring (48 %) och urin (43 %).

Leflunomidmetabolism

Teriflunomid är den huvudsakliga aktiva in vivo -metaboliten av leflunomid. Vid administrering av leflunomid omvandlas 70 % av det administrerade läkemedlet till teriflunomid. Den enda skillnaden mellan molekylerna är öppningen av isoxazolringen . Vid oral administrering av leflunomid in vivo öppnas leflunomids isoxazolring och teriflunomid bildas.

Teriflunomid är den aktiva metaboliten av leflunomid, ansvarig för dess terapeutiska verkan. Det härrör från reaktionen av isoxazolringöppning, som sker in vivo . Teriflunomid kan då interkonvertera mellan E- och Z -enolformerna (och motsvarande ketoamid), där Z -enolen är den mest stabila och därför mest dominerande formen.

"Oavsett vilken substans som administreras (leflunomid eller teriflunomid), är det samma molekyl (teriflunomid) - den som utövar den farmakologiska, immunologiska eller metaboliska verkan i syfte att återställa, korrigera eller modifiera fysiologiska funktioner, och som inte förekommer vid klinisk användning , en ny kemisk enhet för patienter." På grund av detta Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) initialt inte ansett att teriflunomid var en ny aktiv substans.

Vidare läsning

• Shankaranarayana S, Barrett C, Kubler P (februari 2013). "Säkerheten för leflunomid" . australiensisk förskrivare . 36 (1): 28–32. doi : 10.18773/austprescr.2013.010 .

externa länkar

• "Leflunomid" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.