Neratinib

Neratinib
Kliniska data
Handelsnamn	Nerlynx, Hernix
Andra namn	HKI-272
AHFS / Drugs.com	Monografi
MedlinePlus	a617034
Licensdata	EU EMA : av INN ; US DailyMed : Neratinib ; US FDA : Nerlynx ;
; Graviditetskategori _	AU : D ; ;
; Administreringsvägar _	Via mun
Läkemedelsklass	Antineoplastiskt medel
ATC-kod	L01EH02 ( WHO ) ;
Rättslig status
Rättslig status	AU : S4 (endast receptbelagda) ; CA : Endast ℞ ; Storbritannien : POM (endast recept) ; USA : Endast ℞ ; EU : Endast Rx ;
Identifierare
	IUPAC namn (2E ) -N-[4-[[3-klor-4-[(pyridin-2-yl)metoxi]fenyl]amino]-3-cyano-7-etoxikinolin-6-yl]-4-(dimetylamino) )but-2-enamid ;
CAS-nummer	698387-09-6 ;
PubChem CID	9915743;
IUPHAR/BPS	5686;
DrugBank	DB11828 ;
ChemSpider	8091392 ;
UNII	JJH94R3PWB;
KEGG	D08950 ; som salt: D10898 ;
ChEMBL	ChEMBL180022 ;
CompTox Dashboard ( EPA )	DTXSID70220132 ;
ECHA InfoCard	100.241.512
Kemiska och fysikaliska data
Formel	C30H29ClN6O3 _ _ _ _ _ _ _ _
Molar massa	557,05 g-mol -1
3D-modell ( JSmol )	Interaktiv bild;
	LEDER CCOc1cc2ncc(C#N)c(Nc3ccc(OCc4ccccn4)c(Cl)c3)c2cc1NC(=O)C=CCN(C)C;
	InChI InChI=1S/C30H29ClN6O3/c1-4-39-28-16-25-23(15-26(28)36-29(38)9-7-13-37(2)3)30(20(17- 32)18-34-25)35-21-10-11-27(24(31)14-21)40-19-22-8-5-6-12-33-22/h5-12,14- 16,18H,4,13,19H2,1-3H3,(H,34,35)(H,36,38)/b9-7+ ; Nyckel:JWNPDZNEKVCWMY-VQHVLOKHSA-N ;
	(vad är detta?)

Neratinib ( INN ), som säljs under varumärket Nerlynx , är ett tyrosinkinashämmande läkemedel mot cancer som används för behandling av bröstcancer.

Den vanligaste biverkningen är diarré, som drabbar nästan alla patienter. Andra vanliga biverkningar inkluderar illamående (illamående), kräkningar, trötthet, magsmärtor, utslag, minskad aptit, stomatit (öm, inflammerad mun) och muskelspasmer.

Medicinsk användning

I EU och USA är neratinib indicerat för utökad adjuvansbehandling av vuxna med hormonreceptorpositiv HER2-överuttryckt/förstärkt bröstcancer i tidigt stadium och som är mindre än ett år efter avslutad tidigare adjuvant trastuzumabbaserad behandling.

I USA är det också indicerat, i kombination med capecitabin , för behandling av vuxna med avancerad eller metastaserad HER2-positiv bröstcancer som har fått två eller flera tidigare anti-HER2-baserade regimer i metastaserande miljö.

Kontraindikationer

Kvinnor som är gravida ska inte ta det, och kvinnor ska inte bli gravida medan de tar det, och kvinnor som ammar ska inte använda det, eftersom det kan skada fostret och barnet.

Skadliga effekter

Neratinib kan orsaka livshotande diarré hos vissa människor och mild till måttlig diarré hos nästan alla; personer som tar det löper också risk för komplikationer av diarré som uttorkning och elektrolytobalans . På samma sätt finns det risk för allvarliga leverskador och många patienter har en viss nivå av det; symtom på leverskada inkluderar trötthet, illamående, kräkningar, smärta eller ömhet i den övre högra kvadranten, feber, utslag och höga nivåer av eosinofiler .

Utöver ovanstående har mer än 10 % av personer som tar det illamående, buksmärtor, kräkningar, sår på läpparna, magbesvär, minskad aptit, utslag och muskelspasmer.

Interaktioner

Personer som tar neratinib bör inte också ta magsyrareducerande medel inklusive protonpumpshämmare och H2-receptorantagonister ; antacida kan användas tre timmar före eller efter att ha tagit det.

Läkemedel som hämmar CYP3A4 ökar aktiviteten av neratinib och kan förvärra biverkningarna, och läkemedel som inducerar CYP3A4 gör neratinib mindre aktivt och kan minska dess effekt. Neratinib hämmar också p-glykoprotein och höjer effektivt dosen av läkemedel som digoxin som är beroende av det för eliminering.

Farmakologi

Liksom lapatinib och afatinib är det en dubbel hämmare av kinaserna för human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 (Her2) och epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR). Det hämmar dem genom att kovalent binda till en cysteinsidokedja i dessa proteiner. Till skillnad från relaterade icke-kovalenta hämmare är neratinib effektivt mot den T790M- resistenta varianten av EGFR.

Neratinib har en IC ₅₀ på 59 nM mot HER2 och visar svag hämning mot KDR och Scr med IC ₅₀ -värden på 0,8 μM respektive 1,4 μM. I BT474-celler minskar neratinib HER2-autofosforylering och hämmade cyklin D1-uttryck medan minskad proliferation har observerats A431-celler när de behandlats med neratinib i koncentrationer på 3 eller 5 nM. I xenograftmodeller med 3T3/neu-tumörer kunde oral administrering av neratinib med 10, 20, 40 eller 80 mg/kg hämma tumörtillväxt medan i SK-OV-3-modeller doser på 5 och 60 mg/kg hämmade signifikant tumörtillväxt.

Cellbiologi

Neratinib har visat sig kraftigt reducera mängden HER2 som frisätts av extracellulära vesciklar och förbättra kapaciteten hos clathrin-medierad endocytos. Men trots HER2-medierad signalnedreglering utövar Neratinib endast en blygsam effekt på HER2-trafik vid IC50 på 6nM i SKBR3-celler.

Kemi

Neratinib är ett 4-anilino-3-cyanokinolinderivat.

Historia

Neratinib upptäcktes och utvecklades initialt av Wyeth ; Pfizer fortsatte utvecklingen fram till fas III inom bröstcancer och licensierade den till Puma Biotechnology 2011.

Det godkändes för medicinsk användning i USA i juli 2017, för utökad adjuvansbehandling av vuxna med HER2 -överuttryckt/förstärkt bröstcancer i ett tidigt stadium (efter adjuvant trastuzumab-baserad behandling). Godkännandet baserades på ExteNET-studien (NCT00878709), en multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av neratinib efter adjuvant trastuzumabbehandling.

Neratinib godkändes för medicinsk användning i EU i augusti 2018.

Märkesnamn

I Bangladesh säljs den under handelsnamnet Hernix.

externa länkar

"Neratinib" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.
"Neratinibmaleat" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.
"Neratinibmaleat" . National Cancer Institute . 27 juli 2017.
"Neratinibmaleat" . NCI Drug Dictionary . National Cancer Institute.
Kliniskt prövningsnummer NCT00878709 för "Studie som utvärderar effekterna av Neratinib efter adjuvant trastuzumab hos kvinnor med tidig bröstcancer (ExteNET)" på ClinicalTrials.gov