Riktade kovalenta hämmare
Riktade kovalenta hämmare (TCI) eller riktade kovalenta läkemedel är rationellt utformade hämmare som binder och sedan binder till sina målproteiner . Dessa inhibitorer har en bindningsbildande funktionell grupp med låg kemisk reaktivitet som, efter bindning till målproteinet, är positionerad för att reagera snabbt med en närliggande nukleofil rest vid målstället för att bilda en bindning.
Historiska effekter av kovalenta läkemedel
Under de senaste 100 åren har kovalenta läkemedel haft stor inverkan på människors hälsa och har varit mycket framgångsrika läkemedel för läkemedelsindustrin . Dessa inhibitorer reagerar med sina målproteiner för att bilda ett kovalent komplex där proteinet har förlorat sin funktion. Majoriteten av dessa framgångsrika läkemedel, som inkluderar penicillin , omeprazol , klopidogrel och aspirin , upptäcktes genom serendipitet i fenotypiska undersökningar .
Emellertid har viktiga förändringar i screeningmetoder, tillsammans med säkerhetsproblem, gjort läkemedel motvilliga att söka kovalenta hämmare på ett systematiskt sätt (Liebler & Guengerich, 2005). Nyligen har det funnits stor uppmärksamhet åt att använda rationell läkemedelsdesign för att skapa mycket selektiva kovalenta inhibitorer som kallas riktade kovalenta inhibitorer. Det första publicerade exemplet på ett riktat kovalent läkemedel var för EGFR-kinaset. Men detta har nu breddats till andra kinaser och andra proteinfamiljer. Bortsett från små molekyler härleds kovalenta prober också från peptider eller proteiner. Genom inkorporering av en reaktiv grupp i en bindande peptid eller protein via posttranslationell kemisk modifiering eller som en onaturlig aminosyra , kan ett målprotein konjugeras specifikt via närhetsinducerad reaktion.
Fördelar med kovalenta läkemedel
Potens
Kovalent bindning kan leda till potenser och ligandeffektiviteter som antingen är exceptionellt höga eller, för irreversibla kovalenta interaktioner, till och med i huvudsak oändliga. Kovalent bindning tillåter således att hög styrka rutinmässigt uppnås i föreningar med låg molekylvikt , tillsammans med alla fördelaktiga farmaceutiska egenskaper som är förknippade med liten storlek.
Selektivitet
Kovalenta inhibitorer kan utformas för att rikta in sig på en nukleofil som är unik eller sällsynt i en proteinfamilj. Därigenom säkerställs att kovalent bindningsbildning inte kan ske med de flesta andra familjemedlemmar. Detta tillvägagångssätt kan leda till hög selektivitet mot närbesläktade proteiner eftersom även om hämmaren kan binda tillfälligt till de aktiva platserna för sådana proteiner, kommer den inte att märka dem kovalent om de saknar den riktade nukleofila resten i lämplig position.
Farmakodynamik
Återställandet av farmakologisk aktivitet efter kovalent irreversibel hämning kräver återsyntes av proteinmålet. Detta har viktiga och potentiellt fördelaktiga konsekvenser för läkemedelsfarmakodynamiken där nivån och frekvensen av doseringen är relaterad till omfattningen och varaktigheten av den resulterande farmakologiska effekten.
Inbyggd biomarkör
Kovalenta inhibitorer kan användas för att bedöma målengagemang som ibland kan användas prekliniskt och kliniskt för att bedöma sambandet mellan dos av läkemedel och effekt eller toxicitet . Detta tillvägagångssätt användes för kovalenta Btk-hämmare prekliniskt och kliniskt för att förstå sambandet mellan administrerad dos och effektivitet i djurmodeller av artrit och målbeläggning i en klinisk studie av friska frivilliga.
Design av kovalenta läkemedel
Utformningen av kovalenta läkemedel kräver noggrann optimering av både den icke-kovalenta bindningsaffiniteten (vilket återspeglas i Ki ) och reaktiviteten hos den elektrofila stridsspetsen (vilket återspeglas i k2 ) .
Den initiala utformningen av TCI innefattar tre nyckelsteg. För det första används bioinformatikanalys för att identifiera en nukleofil aminosyra (till exempel cystein) som är antingen inuti eller nära ett funktionellt relevant bindningsställe på ett läkemedelsmål, men som är sällsynt i den proteinfamiljen. Därefter identifieras en reversibel inhibitor för vilken bindningsmoden är känd. Slutligen används strukturbaserade beräkningsmetoder för att vägleda utformningen av modifierade ligander som har elektrofil funktionalitet och är positionerade för att reagera specifikt med den nukleofila aminosyran i målproteinet.
Riktade kovalenta fotoisomeriserbara ligander (fotoswitchar) har utvecklats för att fjärrstyra och reversibelt kontrollera aktiviteten av receptorproteiner med ljus. De har använts som molekylära proteser för att återställa visuell input i näthinnan och auditiv input i cochlea via glutamatreceptorer. Ligandkonjugering är inriktad på specifika lysinrester via en affinitetsmärkningsmekanism.
Toxicitetsrisker förknippade med kovalent modifiering av proteiner
Det har funnits en motvilja för moderna läkemedelsupptäcktsprogram att överväga kovalenta inhibitorer på grund av toxicitetsproblem. En viktig bidragande orsak har varit läkemedelstoxiciteten hos flera högprofilerade läkemedel som tros vara orsakade av metabolisk aktivering av reversibla läkemedel. Till exempel kan höga doser paracetamol leda till bildandet av den reaktiva metaboliten N-acetyl-p-bensokinonimin. Dessutom kan kovalenta hämmare som betalaktamantibiotika som innehåller svaga elektrofiler leda till idiosynkratiska toxiciteter (IDT) hos vissa patienter. Det har noterats att många godkända kovalenta inhibitorer har använts säkert i årtionden utan observerad idiosynkratisk toxicitet. Dessutom att IDT inte är begränsade till proteiner med en kovalent verkningsmekanism. En nyligen genomförd analys har noterat att risken för idiosynkratiska toxiciteter kan mildras genom lägre doser av administrerat läkemedel. Doser på mindre än 10 mg per dag leder sällan till IDT oavsett läkemedelsmekanism.
TCI i klinisk utveckling
Trots den uppenbara bristen på uppmärksamhet mot upptäckten av kovalenta hämmare av läkemedel hos de flesta läkemedelsföretag, finns det flera exempel på kovalenta läkemedel som har godkänts eller går vidare till sent stadium i klinisk utveckling.
KRAS och lunga, kolorektal cancer
AMG 510 från Amgen är en KRAS p.G12C kovalent hämmare som nyligen har avslutat den kliniska fas I-studien. Läkemedlet framkallade partiella svar hos hälften av evaluerbara patienter med KRAS G12C-mutant icke-småcellig lungcancer och ledde till stabil sjukdom hos de flesta evaluerbara patienter med kolorektal (eller blindtarmscancer).
EGFR och lungcancer
Andra generationens EGFR-hämmare Afatinib och Mobocertinib har godkänts för behandling av EGFR-driven lungcancer och Dacomitinib är i sent stadium av kliniska tester. Den tredje generationens EGFR-hämmare som riktar sig mot mutant EGFR som är specifik för tumören men är selektiv mot vildtyps-EGFR som förväntas leda till ett bredare terapeutiskt index.
ErbB-familjen och bröstcancer
Pan-ErbB-hämmaren Neratinib godkändes i USA 2017 och i EU 2018 för utökad adjuvansbehandling av vuxna patienter med HER2 -överuttryckt/förstärkt bröstcancer i tidigt stadium efter trastuzumab -baserad behandling.
Btk och leukemi
Ibrutinib , en kovalent hämmare av Brutons tyrosinkinas , har godkänts för behandling av kronisk lymfatisk leukemi , Waldenstroms makroglobulinemi och mantelcellslymfom .
SARS-CoV-2-proteas och covid-19
Paxlovid är en kovalent hämmare av enzymet 3CLpro (Mpro). Det är i fas III- studier för tidig behandling av SARS-CoV-2- infekterade patienter som inte har utvecklats till allvarlig COVID-19- sjukdom och som inte omedelbart behöver sjukhusvård.
externa länkar
-
Media relaterade till riktade kovalenta hämmare på Wikimedia Commons - Kovalenta läkemedel går från randområde till fashionabla strävanden, Chemical & Engineering News, 9 november 2020
