Dinutuximab
| Monoklonal antikropp | |
|---|---|
| Typ | Hel antikropp |
| Källa | Chimeric ( mus / människa ) |
| Mål | GD2 |
| Kliniska data | |
| Handelsnamn | Unituxin, Qarziba, andra |
| Andra namn | Ch14.18, APN-311 |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a615022 |
| Licensdata |
|
Graviditetskategori _ |
|
Administreringsvägar _ |
Intravenös |
| ATC-kod | |
| Rättslig status | |
| Rättslig status | |
| Identifierare | |
| CAS-nummer | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider |
|
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL | |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | C 6422 H 9982 N 1722 O 2008 S 48 |
| Molar massa | 144 981 , 42 g·mol -1 |
Dinutuximab ( Ch14.18 , handelsnamn Unituxin ) och dinutuximab beta (varunamn Qarziba ) är monoklonala antikroppar som används som andrahandsbehandling för barn med högriskneuroblastom . Varje antikropp är gjord av både mus- och mänskliga komponenter och riktar sig mot glykolipid GD2 , uttryckt på neuroblastomceller och på normala celler av neuroektodermalt ursprung, inklusive det centrala nervsystemet och perifera nerver . De skiljer sig åt genom att dinutuximab tillverkas med hjälp av musceller, och dinutuximab beta tillverkas med hjälp av hamsterceller. Doseringsregimen skiljer sig och dinutuximab ges i kombination med granulocyt-makrofag kolonistimulerande faktor (GM-CSF), interleukin-2 (IL-2) och 13-cis-retinsyra (RA), medan dinutuximab beta kan ges ensamt .
De orsakar båda allvarliga biverkningar, inklusive svår smärta som måste kontrolleras med morfin , och en hög risk för infusionsreaktioner som måste kontrolleras med antihistaminer och antiinflammatoriska läkemedel. De verkar båda genom att binda till neuroner och få kroppens immunsystem att förstöra dem.
Dinutuximab erhöll marknadsföringsgodkännande i USA och i EU i mars 2015; marknadsföringsgodkännandet drogs tillbaka 2017. Dinutuximab beta fick marknadsföringsgodkännande i Europa 2017. Antikroppen hette ursprungligen Ch14.18 och upptäcktes av en grupp vid University of California San Diego ledd av Alice Yu; denna antikropp och flera andra togs in i kliniska prövningar finansierade av National Cancer Institute.
Medicinsk användning
Dinutuximab används som postkonsolideringsterapi för barn med högriskneuroblastom, i kombination med granulocyt-makrofager kolonistimulerande faktor , interleukin-2 , 13-cis-retinsyra . Det ges till patienter som har avslutat induktionsterapi och konsolideringsterapi (autolog benmärgstransplantation och extern strålbehandling), som en del av standardbehandling för nydiagnostiserat högriskneuroblastom. Det ges som intravenös infusion, under tio till tjugo timmar, fyra dagar i rad. Den används också i andra hand för recidiverande/refraktär neuroblastom i kombination med kemoterapi och GM-CSF.
Dinutuximab beta används också som en andrahandsbehandling för barn med högriskneuroblastom; det testades och används med en längre och långsammare doseringsregim, och ges på egen hand, även om det kan kombineras med IL-2 om ett starkare immunsvar behövs.
Morfin administreras före, under och i två timmar efter infusion av dinutuximab och dinutuximab beta för att hantera den svåra smärta som detta läkemedel orsakar. Ett antihistamin och ett antiinflammatoriskt läkemedel ges också före, under och efter för att hantera infusionsreaktionen .
Kvinnor som är gravida eller som kan bli gravida bör inte ta dinutuximab eller dinutuximab beta, eftersom det är mycket troligt att det skadar ett foster.
Skadliga effekter
Den amerikanska etiketten för dinutuximab innehåller varningar för livshotande infusionsreaktioner och neurotoxicitet, eftersom det orsakar svår neuropatisk smärta och kan orsaka svår sensorisk neuropati och allvarlig perifer motorneuropati. Dinutuximab beta har också dessa negativa effekter.
Mer än 25 % av barnen som tog dessa läkemedel upplevde smärta, feber, nässelfeber, kräkningar, diarré, benmärgsdämpning som orsakade förlust av blodplättar, röda blodkroppar, vita blodkroppar och albumin, hypotoni, elektrolytobalans inklusive lågt natrium-, kalium- och kalcium, förhöjda transaminaser , infusionsreaktioner och kapillärläckagesyndrom .
Andra vanliga biverkningar inkluderar retention eller urin i veckor till månader efter att ha fått läkemedlen, protein i urinen, dimsyn eller vidgade pupiller, infektioner, ödem, högt blodtryck, blödning som inte slutar, takykardi och viktökning.
Farmakologi
Dinutuximab och dinutuximab beta fungerar var och en genom att binda till GD2 , en glykolipid som finns på celler som härrör från neuroektodermen under prenatal utveckling , inklusive neuroner i det centrala nervsystemet och i det perifera nervsystemet. Neuroblastomceller har detta också. När dinutuximab binder till någon cell som har GD2, förstörs den cellen via cellmedierad cytotoxicitet och komplementberoende cytotoxicitet .
I kliniska prövningar av dinutuximab var den maximala plasmakoncentrationen 11,5 mcg/ml; den genomsnittliga steady state volymfördelningen var 5,4 L; clearancehastigheten var 0,21 l/dag; och den genomsnittliga halveringstiden var 10 dagar.
Kemi
Ch14.18 är en chimär monoklonal antikropp i vilken de variabla tunga och lätta kedjans regioner kommer från en mus, med en human konstant region för den tunga kedjan IgG1 och lätt kedja kappa.
Den version av dinutuximab som tillverkas av United Therapeutics och marknadsförs under varumärket Unituxin, tillverkas via industriell fermentering med hjälp av en murin myelomcellinje, SP2/0. Den version som marknadsförs av EUSA för Apeiron kallas generiskt dinutuximab beta och marknadsförs under varumärket Isquette och tillverkas i äggstocksceller från kinesisk hamster .
Historia
Dinutuximab (ursprungligen kallad Ch14.18) upptäcktes av en grupp vid University of California San Diego ledd av Alice Yu; denna antikropp och flera andra togs in i kliniska prövningar finansierade av National Cancer Institute. NCI tillverkade mAbs för fas III-studien av Ch14.18 i kombination med GM-CSF och IL-2, som stoppades på grund av tydlig effekt; resultaten publicerade 2009. Inget företag hade vid den tiden erbjudit sig att få FDA-godkännande och kommersialisera läkemedlet, så NCI fortsatte att tillverka det och göra det tillgängligt under medkännande användning. 2010 undertecknade NCI ett avtal med United Therapeutics enligt vilket företaget tog över tillverkningen och skulle ta ut läkemedlet på marknaden.
Under tiden i Europa ville onkologer och patientförespråkare ha läkemedlet tillgängligt i Europa och ansträngde sig för att få tag i den cellinje som användes för att tillverka den från United Therapeutics och ursprungslabben vid själva NCI; när dessa ansträngningar misslyckades nådde de ut till en grupp på Memorial Sloan Kettering som hade genererat en anti-GD2 mAb och gjorde på MSK för administrering till patienter där, men detta fungerade inte heller. Ett labb vid Barncancerforskningsinstitutet i Wien, i samarbete med ett nätverk av europeiska onkologer, hade utvecklat en anti-GD2 mAb som den tillverkade i CHO-celler, och 2011 var den i kliniska fas III-prövningar och institutet licensierade dess rättigheter till Apeiron, ett lokalt bioteknikföretag.
FDA godkände United Therapeutics-ansökan i mars 2015, liksom Europeiska läkemedelsmyndigheten.
2017 drog United Therapeutics tillbaka det europeiska marknadsföringstillståndet och sa att de hade problem med att göra tillräckligt med läkemedlet för att sälja i Europa.
I oktober 2016 licensierade Apeiron rättigheterna till Ch14.18 till det brittiska bioteknikföretaget EUSA, och i maj 2017 fick Apeiron och EUSA EMA-godkännande för att marknadsföra Ch14.18, då kallat dinutuximab beta.
externa länkar
- "Dinutuximab" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.
- "Dinutuximab beta" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.
