Midkine

För annan användning, se Mk (disambiguation) och MDK (disambiguation) .

MDK
Tillgängliga strukturer PDB Ortologisk sökning: Lista över PDB-id-koder
Identifierare
	, ARAP, MK, NEGF2, midkine (neurit tillväxtbefrämjande faktor 2), midkine
Externa IDs
Genplacering ( Human ) Chr. Band Start Slutet
Genplacering ( Mus ) Chr. Band Start Slutet
RNA uttrycksmönster Bgee Mänsklig Mus (ortolog) BioGPS
Genontologi Molekylär funktion Cellkomponent Biologisk process Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer Arter Mänsklig Mus Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (protein) Plats (UCSC) PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Midkine (MK eller MDK), även känd som neurittillväxtfrämjande faktor 2 (NEGF2), är ett protein som hos människor kodas av MDK -genen .

Midkine är en grundläggande heparinbindande tillväxtfaktor med låg molekylvikt och bildar en familj med pleiotrofin ( NEGF1 , 46 % homolog med MK). Det är ett icke-glykosylerat protein, som består av två domäner som hålls av disulfidbryggor . Det är en utvecklingsmässigt viktig retinsyra -responsiv genprodukt starkt inducerad under mitten av dräktigheten, därav namnet mid kine. Begränsad huvudsakligen till vissa vävnader hos en normal vuxen, är den starkt inducerad under onkogenes , inflammation och vävnadsreparation.

MK är pleiotropt och kan utöva aktiviteter såsom cellproliferation , cellmigration , angiogenes och fibrinolys . Ett molekylärt komplex som innehåller tyrosinfosfatas zeta av receptortyp ( PTPζ ), lipoproteinreceptorrelaterat protein med låg densitet ( LRP1 ), anaplastiskt leukemikinas ( ALK ) och syndekaner anses vara dess receptor.

Roll i cancer

MK verkar förstärka de angiogena och proliferativa aktiviteterna hos cancerceller. Uttrycket av MK (mRNA och proteinuttryck) har visat sig vara förhöjt i flera cancertyper, såsom neuroblastom , glioblastom , Wilms tumörer , sköldkörtelpapillära karcinom , kolorektal, lever, äggstock, urinblåsa, bröst, lunga, matstrupe, mage och prostatacancer . Serum MK hos normala individer är vanligtvis mindre än 0,5-0,6 ng/ml, medan patienter med dessa maligniteter har mycket högre nivåer än detta. I vissa fall indikerar dessa förhöjda nivåer av MK också en sämre prognos för sjukdomen, såsom vid neuroblastom, glioblastom och blåscancer. I neuroblastom, till exempel, är nivåerna av MK förhöjda ungefär tre gånger nivån i stadium 4 av cancern (ett av de sista stadierna) än de är i steg 1.

Vid neuroblastom har MK visat sig vara överuttryckt i de cancerceller som är resistenta mot kemoterapeutiska läkemedel. Resistensen mot kemoterapi verkar vara reversibel genom att administrera kemo-resensibiliserande läkemedel, såsom verapamil, som inte verkar via MK-förändring, utan genom att hämma P-glykoproteinpumpen som exporterar cellgifter ut ur cellerna. Eftersom kemoterapeutiska läkemedel är cytotoxiska, exporteras de administrerade läkemedlen också av denna pump, vilket gör kemoterapin ineffektiv. Det har visat sig att när neuroblastomcellerna som är resistenta mot kemoterapi odlas i samodling med vildtypsceller (WT), eller kemoterapikänsliga celler, överförs resistensen mot kemoterapi till vildtypscellerna, och således ingen cell död eller åldrande inträffar i båda celltyperna, trots den kemoterapeutiska behandlingen. MK har identifierats som en av de faktorer som "överför" denna kemoresistens från de resistenta cellerna till WT-cellerna.

MK är ett utsöndrat protein och finns därför i mikromiljön (media) hos de resistenta neuroblastomcellerna. Efter samodlingsexperiment och bestämningen att MK var en av faktorerna som gav kemo-resistens till den vilda, icke-resistenta celltypen, transfekterades genen för MK in i WT-celler för att bestämma om MK överuttrycktes i WT-cellerna själva, skulle cellerna bli resistenta mot kemoterapi oberoende av resistent cellpåverkan. Testerna bekräftade vidare att MK specifikt ökade kemoterapeutisk resistens i de transfekterade WT-MK-cellerna jämfört med vanliga WT-celler, vilket bekräftade de specifika kemoresistenta egenskaperna hos MK.

Dessutom studerades mekanismen för sådan anti-apoptotisk (anti-celldöd) aktivitet, specifikt med användning av det kemoterapeutiska medlet Doxorubicin (Adriamycin) på osteosarkom (Saos2)-celler. Doxorubicin verkar genom att försätta skenande cancerceller i ett åldrande tillstånd. MK, i WT-MK-transfekterade celler kontra WT-celler, verkade aktivera PKB (Akt), mTOR och Bad protein, medan det inaktiverade kaspas-3. PKB, mTOR och Bad är alla element associerade med cellcykelns överlevnadsväg, medan kaspas-3 är viktigt i den apoptotiska vägen (celldöd). Detta indikerar att MK fick cellerna att initiera överlevnadsvägen (via PKB, mTOR och Bad-aktivering) och hämma den senescenta eller apoptotiska vägen (via inhiberande kaspas-3) vilket uppmuntrade kemoresistensen som ses i resistenta celler och i samodlingsexperimenten . Aktiveringen och hämningen av dessa särskilda faktorer upprätthåller helt klart den odödliga kvaliteten som är inneboende i cancerceller och specifikt i de resistenta celltyperna. Stat-3, som är en annan överlevnadsvägsfaktor, verkar dock inte ha någon förändring i aktiveringen mellan vildtypscellerna och de MK-transfekterade WT-cellerna, vilket man först trodde från en tidigare studie.

MK kan potentiellt indirekt riktas mot cancer som ett resultat av dess cancerproliferationsegenskaper. Läkemedel med namnet anti-canceraptamerer har skapats för att hämma proteiner som är involverade i MK:s cancercells "aktivering". Specifikt har det extracellulära matrisproteinet (ECM) nukleolin riktats mot en aptamer som skulle binda nukleolin och förhindra MK från att transporteras in i cancercellkärnor, vilket förhindrar proteinet från att förbättra cellens canceregenskaper. Miyakawa et al. har framgångsrikt etablerat metoden för att framställa MDK-specifika RNA-aptamerer genom användning av det rekombinanta midkinet och pleiotrofin .

Mdk är också ett tumörantigen som kan inducera CD8- och CD4-T-cellsvar (Kerzerho et al . 2010 Journal of Immunology).

HIV-infektion

nukleolin på cellytan som en lågaffinitetsreceptor. Denna bindning kan hämma HIV-infektion.

Trivia

• I den japanska filmen " L: Change the World " används Midkine som ett viktigt inslag, eftersom det används i ett vaccin för att behandla ebolavirus i kombination med influensa från att spridas.

Vidare läsning

•   Uehara K, Matsubara S, Kadomatsu K, et al. (1992). "Genomisk struktur av human midkine (MK), en retinsyrakänslig tillväxt/differentieringsfaktor". J. Biochem . 111 (5): 563–7. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a123797 . PMID 1639750 .
•    Wujek JR, Haleem-Smith H, Yamada Y, et al. (1991). "Bevis på att B2-kedjan av laminin är ansvarig för den neuritutväxtbefrämjande aktiviteten hos astrocyternas extracellulära matrix" . Brain Res. Dev. Brain Res . 55 (2): 237–47. doi : 10.1016/0165-3806(90)90205-D . PMID 1701366 . S2CID 28040510 .
•   Kretschmer PJ, Fairhurst JL, Decker MM, et al. (1992). "Klonning, karakterisering och utvecklingsreglering av två medlemmar av en ny mänsklig genfamilj av neuritutväxtbefrämjande proteiner". Tillväxtfaktorer . 5 (2): 99–114. doi : 10.3109/08977199109000275 . PMID 1768439 .
•   Shoyab M, McDonald VL, Dick K, et al. (1991). "Amfiregulin-associerat protein: fullständig aminosyrasekvens av ett protein som produceras av den 12-0-tetradekanoylforbol-13-acetat-behandlade humana bröstadenokarcinomcellinjen MCF-7". Biochem. Biophys. Res. Commun . 179 (1): 572–8. doi : 10.1016/0006-291X(91)91409-6 . PMID 1883381 .
•   Tsutsui J, Uehara K, Kadomatsu K, et al. (1991). "En ny familj av heparinbindande faktorer: starkt bevarande av midkine (MK) sekvenser mellan människan och musen". Biochem. Biophys. Res. Commun . 176 (2): 792–7. doi : 10.1016/S0006-291X(05)80255-4 . PMID 2025291 .
•   O'Hara B, Jenkins NA, Gilbert DJ, et al. (1995). "Kromosomal tilldelning av de heparinbindande cytokinegenerna MDK och PTN hos mus och människa". Cytogenet. Cell Genet . 69 (1–2): 40–3. doi : 10.1159/000133934 . PMID 7835084 .
•   Fairhurst JL, Kretschmer PJ, Kovacs E, et al. (1993). "Struktur av genen som kodar för den mänskliga retinoinsyra-inducerbara faktorn, MK". DNA Cell Biol . 12 (2): 139–47. doi : 10.1089/dna.1993.12.139 . PMID 8471163 .
•   Kojima T, Katsumi A, Yamazaki T, et al. (1996). "Humant ryudocan från endotelliknande celler binder grundläggande fibroblasttillväxtfaktor, midkine och vävnadsfaktorvägshämmare" . J. Biol. Chem . 271 (10): 5914–20. doi : 10.1074/jbc.271.10.5914 . PMID 8621465 .
•   Mahoney SA, Perry M, Seddon A, et al. (1996). "Transglutaminas bildar midkine homodimerer i cerebellära neuroner och modulerar neurit-utväxtresponsen". Biochem. Biophys. Res. Commun . 224 (1): 147–52. doi : 10.1006/bbrc.1996.0998 . PMID 8694802 .
•   Nakanishi T, Kadomatsu K, Okamoto T, et al. (1997). "Uttryck av syndekan-1 och -3 under embryogenes av centrala nervsystemet i förhållande till bindning med midkine". J. Biochem . 121 (2): 197–205. PMID 9089390 .
•    Iwasaki W, Nagata K, Hatanaka H, ​​et al. (1998). "Lösningsstruktur av midkine, en ny heparinbindande tillväxtfaktor" . EMBO J . 16 (23): 6936–46. doi : 10.1093/emboj/16.23.6936 . PMC 1170297 . PMID 9384573 .
•   Ratovitski EA, Kotzbauer PT, Milbrandt J, et al. (1998). "Midkine inducerar tumörcellsproliferation och binder till en signalreceptor med hög affinitet associerad med JAK-tyrosinkinaser" . J. Biol. Chem . 273 (6): 3654–60. doi : 10.1074/jbc.273.6.3654 . PMID 9452495 .
•   Maeda N, Ichihara-Tanaka K, Kimura T, et al. (1999). "En receptorliknande proteintyrosinfosfatas PTPzeta/RPTPbeta binder en heparinbindande tillväxtfaktormidkine. Involvering av arginin 78 av midkine i bindningen med hög affinitet till PTPzeta" . J. Biol. Chem . 274 (18): 12474–9. doi : 10.1074/jbc.274.18.12474 . PMID 10212223 .
•    Meng K, Rodriguez-Peña A, Dimitrov T, et al. (2000). "Pleiotrofin signalerar ökad tyrosinfosforylering av β-catenin genom inaktivering av den inneboende katalytiska aktiviteten hos proteinet av receptortyp tyrosinfosfatas β/ζ" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 97 (6): 2603–8. Bibcode : 2000PNAS...97.2603M . doi : 10.1073/pnas.020487997 . PMC 15975 . PMID 10706604 .
•   Muramatsu H, Zou K, Sakaguchi N, et al. (2000). "LDL-receptorrelaterat protein som en komponent i midkine-receptorn". Biochem. Biophys. Res. Commun . 270 (3): 936–41. doi : 10.1006/bbrc.2000.2549 . PMID 10772929 .
•   Kato M, Maeta H, Kato S, et al. (2001). "Immunohistokemiska och in situ hybridiseringsanalyser av midkinuttryck i sköldkörtelpapillärkarcinom" . Mod. Patol . 13 (10): 1060–5. doi : 10.1038/modpathol.3880195 . PMID 11048798 .
•    Hayashi K, Kadomatsu K, Muramatsu T (2002). "Krav på kondroitinsulfat/dermatansulfatigenkänning vid midkine-beroende migration av makrofager". Glycoconj. J . 18 (5): 401–6. doi : 10.1023/A:1014864131288 . PMID 11925507 . S2CID 21224266 .
•   Sumi Y, Muramatsu H, Takei Y, et al. (2002). "Midkine, en heparinbindande tillväxtfaktor, främjar tillväxt och glykosaminoglykansyntes av endotelceller genom dess verkan på glatta muskelceller i en artificiell blodkärlsmodell". J. Cell Sci . 115 (Pt 13): 2659–67. doi : 10.1242/jcs.115.13.2659 . PMID 12077357 .
•   Stoica GE, Kuo A, Powers C, et al. (2002). "Midkine binder till anaplastiskt lymfomkinas (ALK) och fungerar som en tillväxtfaktor för olika celltyper" . J. Biol. Chem . 277 (39): 35990–8. doi : 10.1074/jbc.M205749200 . PMID 12122009 .

externa länkar

• Översikt över all strukturell information tillgänglig i PDB för UniProt : P21741 (Midkine) i PDBe-KB .