T790M

T790M , även känd som Thr790Met , är en gatekeeper- mutation av epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR). Mutationen ersätter en treonin (T) med en metionin (M) vid position 790 i exon 20, vilket påverkar ATP- bindningsfickan i EGFR-kinasdomänen. Treonin är en liten polär aminosyra ; metionin är en större opolär aminosyra. Istället för att direkt blockera inhibitorbindning till det aktiva stället, ökar T790M affiniteten för ATP så att hämmarna konkurreras ut; kovalenta hämmare såsom neratinib kan övervinna denna resistens.

Klinisk

Över 50 % av förvärvad resistens mot EGFR- tyrosinkinasinhibitorer (TKI) orsakas av en mutation i ATP-bindningsfickan i EGFR-kinasdomänen som involverar substitution av en liten polär treoninrest med en stor opolär metioninrest, T790M.

I november 2015 beviljade amerikanska FDA ett accelererat godkännande till osimertinib (Tagrisso) för behandling av patienter med metastaserad epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) T790M mutation - positiv icke-småcellig lungcancer (NSCLC), som upptäckts av en FDA-godkänd test, som fortskred på eller efter EGFR TKI-behandling.