Proteinet som kodas av denna gen är en medlem av familjen fibroblasttillväxtfaktor ( FGF). FGF-familjemedlemmar har breda mitogena aktiviteter och cellöverlevnadsaktiviteter och är involverade i en mängd olika biologiska processer, inklusive embryonal utveckling, celltillväxt, morfogenes , vävnadsreparation, tumörtillväxt och invasion.
FGF-8 är viktig och nödvändig för att sätta upp och underhålla gränsen mellan mellanhjärnan/bakhjärnan (eller mesencephalon / metencephalon -gränsen) som spelar den avgörande rollen som "organisatör" i utvecklingen, som Spemann-organisatören av det gastrulerande embryot. FGF-8 uttrycks i regionen där Otx2 och Gbx2 korsar hämmar varandra och upprätthålls uttryck genom denna interaktion. När Fgf8 väl har uttryckts inducerar andra transkriptionsfaktorer att bilda korsregulatoriska loopar mellan celler, så att gränsen fastställs. Genom utveckling går Fgf8 till att reglera tillväxten och differentieringen av progenitorceller i denna region för att producera den ultimata strukturen av mellanhjärnan och bakhjärnan . Crosselys experiment bevisar att FGF-8 är tillräckligt för att inducera ommönster av mellanhjärnans och bakhjärnans struktur.
I utvecklingen av framhjärnan är kortikala mönstringscentra gränserna eller polerna för kortikala primordium, där flera BMP- och WNT -gener uttrycks. Dessutom, vid den främre polen överlappar flera FGF-familjer inklusive Fgf3 , 8, 17 och 18 i uttryck. Likheten i kortikalt genuttryck i Emx2- mutanter och möss där den främre FGF8-källan är förstärkt tyder på att FGF8 kontrollerar det graderade uttrycket (lågt främre, högt bakre) av Emx2 i det kortikala primordium. Emx2 är en av protomapmolekylära determinanter som visar sig vara nära interagerad med Pax6 . Emx2 och Pax6 uttrycks i motsatta gradienter längs A/P-axeln av kortikala primordium och samarbetar för att sätta upp områdesmönster. Fgf8 och Emx2 antagoniserar varandra för att skapa utvecklingskartan. FGF-8 främjar utvecklingen av den främre delen och undertrycker det bakre ödet, medan Emx2 gör det omvända. Dessutom tyder FGF8-manipulationer på att FGF8 styr det kortikala graderade uttrycket av COUP-TF1. Dessutom skulle skärpan hos både COUPTF1 och COUP-TF2 uttrycksgränser förväntas av gener involverade i gränsspecifikation. Således reglerar interaktionen mellan dem A/P-axeln för kortikalt primordium och styr utvecklingskartan för kortikalt område .
FGF8-signalering från den apikala ektodermala åsen (AER), som gränsar till den distala änden av lemknoppen, är nödvändig för att bilda normala lemmar. I frånvaro av FGF8 kan lemknoppar minska i storlek, hypoplasi eller aplasi av ben eller siffror inom de tre lemsegmenten kan förekomma, såväl som förseningar i efterföljande uttryck av andra gener (Shh eller FGF4). FGF8 är också ansvarig för cellproliferation och överlevnad. Förlust av funktion eller minskat uttryck kan resultera i missbildning eller frånvaro av väsentliga extremitetskomponenter. Studier har visat att frambenen tenderar att påverkas mer av förlusten av FGF8-signalering än bakbenen och förlusten tenderar att påverka de proximala komponenterna tyngre än de distala komponenterna. FGF8 hjälper inte bara till att bilda lemknopp och skelettkomponenter i lem, utan senor i lem påverkas av det nära delarna närmast muskelextremiteterna. Denna spridningsbara polypeptid är ansvarig för att inducera lemknoppen, och sedan inducera och bibehålla sonisk igelkottsexpression i den etablerade lemknoppen, vilket främjar utväxt av lem. Bevis för detta kommer från en studie gjord av Crossley och hans kollegor, där FGF8-indränkta pärlor kirurgiskt användes för att ersätta AER-områden med pärlorna. Dessa studier visade att ektopiska lemmar bildade antingen fullt fungerande eller mestadels funktionella lemmar nära de normala extremiteterna eller extremitetsområdena. FGF8 har också registrerats för att reglera kraniofacial strukturbildning, inklusive tänder, gom, underkäken och spottkörtlar. Minskad uttryck kan resultera i frånvaro av molar tänder, misslyckande med att stänga gommen eller minskad underkäkestorlek.
FGF8 har dokumenterats spela en roll vid oralmaxillogaciala sjukdomar och CRISPR-cas9-geninriktning på FGF8 kan vara nyckeln vid behandling av dessa sjukdomar. Läpp- och/eller gomspalt (CLP) genom bred genanalys visar en D73H missense-mutation i FGF8-genen som minskar bindningsaffiniteten för FGF8. Förlust av Tbx1 och Tfap2 kan resultera i proliferation och apoptos i gommens celler vilket ökar risken för CLP. Överuttryck av FGF8 på grund av felreglering av Gli-bearbetningsgenen kan resultera i kliliopatier. Agnathia, en missbildning av underkäken, är ofta ett dödligt tillstånd som kommer från frånvaron av BMP4-regulatorer (noggin och chordin), vilket resulterar i höga nivåer av BMP4-signalering, vilket i sin tur drastiskt minskar FGF8-signalering, vilket ökar celldöd under underkäksutväxt. Slutligen har förmågan för FGF8 att reglera cellproliferation orsakat intresse för dess effekter på tumörer eller skivepitelcancer. CRISPR-cas9 geninriktningsmetoder studeras för närvarande för att avgöra om de är nyckeln till att lösa FGF8-mutationer associerade med orala sjukdomar.
Klinisk signifikans
Detta protein är känt för att vara en faktor som stöder androgen och förankringsoberoende tillväxt av brösttumörceller. Överuttryck av denna gen har visat sig öka tumörtillväxt och angiogenes . Det vuxna uttrycket av denna gen ansågs en gång vara begränsat till testiklar och äggstockar men har beskrivits i flera organsystem. Temporala och rumsliga mönster av detta genuttryck antyder dess funktion som en embryonal epitelial faktor. Studier av mus- och kycklinghomologerna avslöjar roller i mellanhjärnans och extremiteternas utveckling, organogenes , embryogastrulering och bestämning av vänster-högeraxel. Den alternativa splitsningen av denna gen resulterar i fyra transkriptvarianter.
Mattila MM, Härkönen PL (2007). "Roll av fibroblasttillväxtfaktor 8 i tillväxt och progression av hormonell cancer". Cytokin & tillväxtfaktorrecensioner . 18 (3–4): 257–66. doi : 10.1016/j.cytogfr.2007.04.010 . PMID 17512240 .
Payson RA, Wu J, Liu Y, Chiu IM (juli 1996). "Den humana FGF-8-genen lokaliseras på kromosom 10q24 och utsätts för induktion av androgen i bröstcancerceller". Onkogen . 13 (1): 47–53. PMID 8700553 .
Ghosh AK, Shankar DB, Shackleford GM, Wu K, T'Ang A, Miller GJ, et al. (oktober 1996). "Molekylär kloning och karakterisering av humana FGF8 alternativa budbärar-RNA-former". Celltillväxt & -differentiering . 7 (10): 1425–34. PMID 8891346 .
Loo BB, Darwish KK, Vainikka SS, Saarikettu JJ, Vihko PP, Hermonen JJ, et al. (maj 2000). "Produktion och karakterisering av den extracellulära domänen av rekombinant human fibroblasttillväxtfaktorreceptor 4". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology . 32 (5): 489–97. doi : 10.1016/S1357-2725(99)00145-4 . PMID 10736564 .
Xu J, Liu Z, Ornitz DM (maj 2000). "Tidsmässiga och rumsliga gradienter av Fgf8 och Fgf17 reglerar spridning och differentiering av cerebellära strukturer i mittlinjen". Utveckling . 127 (9): 1833–43. doi : 10.1242/dev.127.9.1833 . PMID 10751172 .
Tanaka S, Ueo H, Mafune K, Mori M, Wands JR, Sugimachi K (maj 2001). "En ny isoform av human fibroblasttillväxtfaktor 8 induceras av androgener och associeras med progression av esofaguskarcinom". Matsmältningssjukdomar och vetenskaper . 46 (5): 1016–21. doi : 10.1023/A:1010753826788 . PMID 11341643 . S2CID 30175286 .
Ruohola JK, Viitanen TP, Valve EM, Seppänen JA, Loponen NT, Keskitalo JJ, et al. (maj 2001). "Förbättrad invasion och tumörtillväxt av fibroblasttillväxtfaktor 8b-överuttryckande MCF-7 humana bröstcancerceller". Cancerforskning . 61 (10): 4229–37. PMID 11358849 .
