Angiogenin ( ANG ) även känt som ribonukleas 5 är ett litet protein på 123 aminosyror som hos människor kodas av ANG- genen . Angiogenin är en potent stimulator av nya blodkärl genom angiogenes . Ang hydrolyserar cellulärt RNA , vilket resulterar i modulerade nivåer av proteinsyntes och interagerar med DNA vilket orsakar en promotorliknande ökning av uttrycket av rRNA . Ang associeras med cancer och neurologiska sjukdomar genom angiogenes och genom aktiverande genuttryck som undertrycker apoptos .
Angiogenin är ett nyckelprotein som är inblandat i angiogenes i normal tillväxt och tumörtillväxt. Angiogenin interagerar med endotelceller och glatta muskelceller vilket resulterar i cellmigration, invasion, proliferation och bildning av tubulära strukturer. Ang binder till aktin från både glatta muskel- och endotelceller för att bilda komplex som aktiverar proteolytiska kaskader som uppreglerar produktionen av proteaser och plasmin som bryter ned laminin- och fibronektinskikten i basalmembranet . Nedbrytning av basalmembranet och extracellulär matris tillåter endotelcellerna att penetrera och migrera in i den perivaskulära vävnaden. Signaltransduktionsvägar aktiverade av Ang-interaktioner vid cellmembranet hos endotelceller producerar extracellulärt signalrelaterat kinas1/2 (ERK1/2) och proteinkinas B/ Akt . Aktivering av dessa proteiner leder till invasion av basalmembranet och cellproliferation i samband med ytterligare angiogenes . Det viktigaste steget i angiogenesprocessen är translokationen av Ang till cellkärnan. När Ang har translokerats till kärnan, förstärker den rRNA- transkription genom att binda till det CT-rika (CTCTCTCTCTCTCTCTCCCTC) angiogeninbindande elementet (ABE) inom den uppströms intergena regionen av rDNA , vilket därefter aktiverar andra angiogena faktorer som inducerar angiogenes .
Angiogenin är dock unikt bland de många proteiner som är involverade i angiogenes genom att det också är ett enzym med en aminosyrasekvens som är 33 % identisk med den hos bovint pankreatisk ribonukleas (RNas A). Ang har samma allmänna katalytiska egenskaper som RNas A, det klyver företrädesvis på 3'-sidan av pyrimidiner och följer en transfosforylerings/ hydrolysmekanism . Även om angiogenin innehåller många av samma katalytiska rester som RNas A, klyver det standard-RNA-substrat 10 5 –10 6 gånger mindre effektivt än RNas A. Orsaken till denna ineffektivitet beror på 117-resten som består av en glutamin , som blockerar den katalytiska webbplats. Avlägsnande av denna rest genom mutation ökar ribonukleasaktiviteten mellan 11 och 30 gånger. Trots denna uppenbara svaghet tycks den enzymatiska aktiviteten hos Ang vara väsentlig för biologisk aktivitet: ersättning av viktiga katalytiska rester ( histidin -13 och histidin-114) minskar alltid både ribonukleasaktiviteten mot tRNA med 10 000 gånger och avskaffar nästan helt angiogenesaktiviteter .
Sjukdom
Cancer
Ang har en framträdande roll i cancerpatologin på grund av dess funktioner i angiogenes och cellöverlevnad. Eftersom Ang har angiogen aktivitet gör det Ang till en möjlig kandidat i terapeutiska behandlingar av cancer. Studier av Ang och tumörförhållanden ger bevis för ett samband mellan de två. Translokationen av Ang till kärnan orsakar en uppreglering av transkriptionellt rRNA , medan knockdown-stammar av Ang orsakar nedreglering. Närvaron av Ang-hämmare som blockerar translokation resulterade i en minskning av tumörtillväxt och total angiogenes. HeLa- celler translokerar Ang till kärnan oberoende av celldensitet. I humana navelvenendotelceller (HUVEC) upphör translokationen av Ang till kärnan efter att cellerna når en specifik densitet, medan translokationen i HeLa- celler fortsatte förbi den punkten. Hämning av Ang påverkar förmågan hos HeLa -celler att proliferera, vilket föreslår ett effektivt mål för möjliga terapier.
Neurodegenerativa sjukdomar
På grund av Angs förmåga att skydda motoneuroner (MN) är orsakssamband mellan Ang-mutationer och amyotrofisk lateralskleros (ALS) troliga. De angiogena faktorerna associerade med Ang kan skydda det centrala nervsystemet och MN direkt. Experiment med vildtyp Ang fann att det bromsar MN-degeneration hos möss som hade utvecklat ALS, vilket ger bevis för ytterligare utveckling av Ang-proteinterapi vid ALS-behandling. Angiogeninuttryck vid Parkinsons sjukdom minskar dramatiskt i närvaro av alfa-synuklein (α-syn) aggregationer. Exogent angiogenin applicerat på dopaminproducerande celler leder till fosforylering av PKB/ AKT och aktiveringen av detta komplex hämmar klyvning av kaspas 3 och apoptos när celler exponeras för en Parkinsons -liknande inducerande substans.
Gen
Alternativ splitsning resulterar i två transkriptvarianter som kodar för samma protein. Denna gen och genen som kodar för ribonukleas, RNas A-familjen, 4 delar promotorer och 5'- exoner . Varje gen splitsar till en unik nedströms exon som innehåller dess fullständiga kodande region.
Lee FS, Vallee BL (1989). "Bindning av placenta ribonukleasinhibitor till det aktiva stället för angiogenin". Biokemi . 28 (8): 3556–61. doi : 10.1021/bi00434a061 . PMID 2742853 .
Strydom DJ, Fett JW, Lobb RR, et al. (1986). "Aminosyrasekvens av humant tumörhärlett angiogenin". Biokemi . 24 (20): 5486–94. doi : 10.1021/bi00341a031 . PMID 2866794 .
Kurachi K, Davie EW, Strydom DJ, et al. (1986). "Sekvens av cDNA och gen för angiogenin, en human angiogenesfaktor". Biokemi . 24 (20): 5494–9. doi : 10.1021/bi00341a032 . PMID 2866795 .
Rybak SM, Fett JW, Yao QZ, Vallee BL (1987). "Angiogenin mRNA i mänskliga tumörer och normala celler". Biochem. Biophys. Res. Commun . 146 (3): 1240–8. doi : 10.1016/0006-291X(87)90781-9 . PMID 3619929 .
Shapiro R, Strydom DJ, Olson KA, Vallee BL (1987). "Isolering av angiogenin från normal human plasma". Biokemi . 26 (16): 5141–6. doi : 10.1021/bi00390a037 . PMID 3663649 .
