TRIM5alfa

TRIM5
Protein TRIM5 PDB 2ECV.png
Tillgängliga strukturer
PDB Ortologisk sökning:
Identifierare
, RNF88, TRIM5alpha, tredelat motiv som innehåller 5
externa ID:n
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (protein)

Plats (UCSC)
PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Trepartsmotiv-innehållande protein 5, även känt som RING finger protein 88, är ett protein som hos människor kodas av TRIM5 -genen . Alfa-isoformen av detta protein, TRIM5a , är en retrovirusrestriktionsfaktor , som förmedlar ett artspecifikt tidigt block mot retrovirusinfektion.

TRIM5α består av 493 aminosyror som finns i cellerna hos de flesta primater . TRIM5α är en inneboende immunfaktor som är viktig i det medfödda immunförsvaret mot retrovirus, tillsammans med APOBEC- familjen av proteiner, tetherin och TRIM22 .

Strukturera

TRIM5α tillhör TRIM-proteinfamiljen (TRIM står för TRI partite M otif); denna familj identifierades först av Reddy 1992 som en uppsättning proteiner som innehåller en RING-typ zinkfingerdomän , en B-box zinkbindande domän, följt av en coiled-coil region . TRIM5α bär den C-terminala PRY-SPRY- eller B30.2-domänen förutom de andra domänerna.

Funktion och handlingsmedel

När ett retrovirus kommer in i värdcellens cytosol , troddes den retrovirala kapsiden tidigare undergå avdragning, även om detta (den fullständiga avdragningsteorin) nu är ifrågasatt; snarare tros den sanna bilden vara att kapsidavbeläggning verkligen äger rum i cytosolen men att det är en process som sker progressivt när kapsiden kommer närmare och närmare kärnan, även om avbeläggningsprocessen vanligtvis, men inte alltid, slutförs i kärnan. Vidare transkriberas det virala genomet i kapsiden omvänt inuti den virala kapsiden för att möjliggöra produktion av dottervirioner.

TRIM5α finns i cytosolen. Den känner igen motiv i virala kapsidproteiner , vilket får TRIM5α att kväva den (ännu ej obelagda) kapsiden på ett retikulatoriskt sätt för att bilda ett återkommande regelbundet hexagonalt nät, två sidor av varje hexagon består av två ekrar av en tre- vägnav och ekertrimer och följaktligen att störa den virala kapsidbeläggningsprocessen och därigenom förhindra (1) transport av det virala genomet till värdcellkärnan och (2) framgångsrik omvänd transkription. Den exakta verkningsmekanismen har inte visats definitivt, men kapsidprotein från begränsade virus (det vill säga virus som är föremål för TRIM5α-intervention) avlägsnas genom proteasomberoende nedbrytning. TRIM5α, som en gång formats till sitt mycket regelbundna retikulatoriska nät, rekryterar ubiquitin för detta ändamål, vilket i sin tur engagerar proteasomen .

Inblandningen av andra cellulära proteiner i hämningen som medieras av TRIM5α är misstänkt men ännu inte påvisad. Cyklofilin A är emellertid viktigt för hämningen av HIV-1 av TRIM5α i gamla världens apor.

Restriktionens "specificitet", det vill säga huruvida ett givet retrovirus kan målsökas av TRIM5a, bestäms helt av aminosyrasekvensen för proteinets C -terminala domän , kallad B30.2/PRY-SPRY-domänen. Aminosyra 332, som förekommer inom denna domän, verkar spela en avgörande roll för att bestämma specificiteten för retrovirusrestriktion.

TRIM5α kan ha spelat en avgörande roll i det mänskliga immunförsvaret för cirka 4 miljoner år sedan, när retroviruset PtERV1 infekterade de moderna schimpansernas förfäder. Även om inga spår av PtERV1 ännu har hittats i det mänskliga genomet, har cirka 130 spår av PtERV1-DNA hittats i genomet hos moderna schimpanser. Efter att ha återskapat en del av PtERV1-retroviruset rapporterades det att TRIM5α förhindrar viruset från att komma in i mänskliga celler in vitro . Även om denna cellulära försvarsmekanism kan ha varit mycket användbar för 4 miljoner år sedan när den stod inför en PtERV1- epidemi , har den bieffekten att cellerna blir mer mottagliga för attacker av HIV-1-retroviruset. På senare tid har tvivel kastats över dessa slutsatser. Genom att använda en PtERV1-kapsid, som producerar virusliknande partiklar med högre titer, kunde Perez-Caballero et al. rapporterade att PtERV1 inte är begränsad av varken människa eller schimpans TRIM5α.

Klinisk signifikans

Rhesus macaques , en art av gamla världens apor , verkade vara nästan helt resistenta mot HIV-1, viruset som orsakar AIDS hos människor. Rhesus macaques-versionen av TRIM5α var mycket snabb och hade en tillräckligt hög affinitet till den inkommande HIV-kapseln för att den kunde binda och bryta ner den snabbt så att viruset neutraliserades.

Människor har också en TRIM5α, men den är inte tillräckligt väl inställd för att förmedla ett tillräckligt svar. Den mänskliga versionen av TRIM5α kan emellertid hämma stammar av det murina leukemiviruset (MLV) såväl som equine infectious anemia virus (EIAV).

Innan upptäckten av TRIM5α som ett antiviralt protein hade hämningsfenotypen beskrivits och myntat Ref1 (i mänskliga celler) och Lv1 (i apceller). Denna terminologi är nu i stort sett övergiven.

Ett besläktat protein, benämnt TRIMCyp (eller TRIM5-CypA), isolerades i ugglaapan, en art av New World-apa , och visade sig kraftigt hämma infektion av HIV-1. Ett liknande protein har uppstått oberoende i gamla världens apor och har identifierats i flera arter av makak.

Det beskrevs nyligen att interferon-a-medierad stimulering av immunoproteasomen möjliggör human TRIM5a för effektiv kapsidberoende hämning av HIV-1 DNA-syntes och infektion.

Anteckningar och referenser

externa länkar

Se även

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=TRIM5alpha&oldid=1143504151 "