Janet Rideout

Janet Litster Rideout
Född 6 januari 1939
Bennington, Vermont, USA
Nationalitet amerikansk
Alma mater Mount Holyoke College , State University of New York, Buffalo
Känd för applicering av AZT på HIV
Vetenskaplig karriär
Fält organisk kemi ; nukleosidkemi _
institutioner Burroughs Välkommen , Inspire Pharmaceuticals
Influenser Gertrud Elion

Janet Rideout är en organisk kemist och en av forskarna som upptäckte att azidotymidin (AZT) kunde användas som ett antiretroviralt medel för att behandla humant immunbristvirus (HIV) . Hon spelade också en nyckelroll i utvecklingen av acyklovir , den första effektiva behandlingen mot herpes simplexvirus .

tidigt liv och utbildning

Janet Rideout föddes Janet Litster 6 januari 1939 i Bennington, Vermont. Hon fick kandidat- och magisterexamen i kemi från Mount Holyoke College . Hon tog sedan en doktorsexamen i organisk kemi från State University of New York, Buffalo 1968.

Forskning och karriär

Strax före examen från State University of New York, Buffalo, anställdes Rideout av kemisten och den blivande nobelpristagaren Gertrude Elion för att arbeta på ett litet amerikanskt dotterbolag till det brittiska läkemedelsföretaget Burroughs Wellcome Company (numera GlaxoSmithKline). Filialen låg ursprungligen i Tuckahoe (by), New York , och flyttade 1970 till Research Triangle, North Carolina .

Rideout specialiserad på nukleosidkemi . Nucelosider är kemiska föreningar som består av ett pentossocker bundet till en kvävebas . När de fosforyleras blir nukleosider nukleotider , som är byggstenarna i nukleinsyror ( DNA och RNA ) . Som sådana behövs de för replikering (kopiering av genomet innan celler delar sig så att var och en får en kopia). Därför har celler som replikerar ofta, såsom cancerceller och bakterier, en hög efterfrågan på nukleosider. För att inse detta, ägnade team av forskare, inklusive ett team på Burroughs Wellcome inklusive Janet Rideout sig åt att studera kemiska analoger som kan efterlikna naturliga nukleosider, vilket förhindrar replikering.

Arabinosider

En gren av Rideouts forskning involverade syntesen av purinarabinosider (liknar strukturen till de kanoniska nukleosiderna som finns i DNA och RNA , men innehåller sockret arabinos istället för ribos eller deoxiribos ). Rideout syntetiserade nukleosidanalogen diaminopurine arabinosid, som visade sig vara aktiv mot herpes simplex-virus och vacciniavirus och med en lägre toxicitet än liknande föreningar. I sin Nobelföreläsning Gertrude Elion detta fynd med att ha initierat sin grupps "antivirala odyssé" , som skulle leda till utvecklingen av HIV -behandlingen AZT , herpesbehandlingen acyclovir och andra viktiga antiretrovirala föreningar .

De lovande resultaten från diaminopurin arabinosid ledde till att Rideout syntetiserade ytterligare purin arabinosider, i hopp om att utveckla mer effektiva antivirala medel . Hon arbetade med ett team som inkluderade virologerna J. Bauer och P. Collins för att studera deras farmakologiska egenskaper, och upptäckte att aminopurin-arabinosider hade antiviral aktivitet som var beroende av deras aminogrupp. Denna kunskap hjälpte till att leda till utformningen av mer potenta antivirala läkemedel inklusive acyclovir , det första aktiva selektiva läkemedlet mot herpesvirus .

AZT

Rideout studerade också nukleosiders antibakteriella egenskaper. En av föreningarna som intresserade henne var azidotymidin (AZT), identisk med den kanoniska nukleosiden tymidin som finns i DNA förutom 3'-positionen, där AZT har en azid (N3) grupp istället för en hydroxyl (OH) grupp. Att 3' OH behövs för att länka samman nukleotider, så AZT skulle potentiellt kunna fungera som en kedjeterminator (det skulle kunna läggas till en växande nukleinsyrakedja, men ytterligare nukleotider kunde inte länka till det).

AZT syntetiserades första gången 1964 av en forskare från Michigan Cancer Foundation, Jerome Horwitz , med hopp om att det skulle kunna användas för att behandla leukemi , men det visade sig inte vara effektivt och väckte farhågor om toxicitet så det övergavs. Det fanns begränsad forskning om det under de följande åren, inklusive en rapport från ett laboratorium som visade att det hade aktivitet mot Friend-virus , ett murint virus som orsakar leukemi hos möss, men retrovirus ansågs inte påverka människor, och tidningen drog lite uppmärksamhet.

Rideout var intresserad av AZT:s andra potentiella tillämpningar; hon studerade AZT som ett antibakteriellt medel vid Burroughs Wellcome Company i flera år. Föreningen var särskilt effektiv mot gramnegativa bakterier . Förutom kemisk karakterisering och optimering av dess syntes, omfattade deras forskning farmakokinetiska och säkerhetstester på råttor. Denna erfarenhet och de data de samlade in som visade att läkemedlet tolererades i råttor placerade dem i en utmärkt position för att påskynda utvecklingen av läkemedel.

I juni 1984 initierade Burroughs Wellcome ett program för att identifiera kemiska föreningar som kan vara effektiva mot HIV, och de satte Rideout i ansvaret för att välja vilka föreningar som skulle testas. Det fanns begränsad kunskap om HIV vid den tiden, men Rideouts sökning hjälptes av upptäckten att HIV var ett retrovirus , en typ av virus som överförs mellan celler med dess genom kodat i RNA men, när det väl infekterar en värdcell, transkriberar det omvänt RNA-genomet till en DNA-kopia som den sedan infogar i värdcellens DNA, så att cellen och alla dess avkommor infekteras evigt. Rideout visste att HIV var ett retrovirus och sökte efter föreningar med antiretroviral aktivitet; företaget hade inte den nödvändiga inställningen för att studera levande HIV, så de screenade mot djurretrovirus, med screeningen utförd av virologen Martha (Marty) St. Clair.

En av föreningarna Rideout valde att testa var AZT och i slutet av 1984 hade Wellcome visat att AZT var aktivt mot två djurretrovirus, Harvey sarkomvirus och Friend leukemivirus. För att se om det också var aktivt mot HIV, samarbetade de med forskare vid National Cancer Institute (NCI), inklusive Samuel Broder och Hiroaka Mitsuya , som hade utvecklat en metod för att odla viruset i odödliga mänskliga T4-celler (den typ av immuncell). HIV-mål). NCI fann AZT vara mycket effektivt mot HIV i dessa celler, och det fortsatte med att bli den första FDA-godkända behandlingen för HIV.

1985 ansökte Rideout, tillsammans med fyra andra BW-forskare, om amerikanska och brittiska patent för användningen av AZT, med det kemiska namnet zidovudine och det egna namnet Retrovir, för behandling av HIV-1; de godkändes 1988, med Rideout är listad som den första meduppfinnaren.

Rideouts forskning om AZT slutade inte med dess första tillämpning på HIV. Under de kommande åren på Burroughs Wellcome hjälpte hon till att klargöra hur AZT bearbetas i kroppen (administrerad som den cellmembrangenomsläppliga nukleosiden , den fosforyleras inuti celler till nukleotidformen som används i DNA-syntes) och hur det selektivt riktar sig mot HIV. omvänt transkriptas . Hon fortsatte också att undersöka AZT:s andra potentiella användningsområden, inklusive mot andra virus och bakterier.

Senare karriär

1995, efter att ha arbetat på Burroughs Wellcome i över 26 år, och stigit till rang som biträdande divisionsdirektör, gick Rideout till Inspire Pharmaceuticals (förvärvade av Merck 2011) som chef för kemi. Hon hade därefter ett antal befordran inom företaget: till Senior Director för Discovery i juni 1996, Vice President i januari 1998 och Senior Vice President för Discovery i februari 2000.

På Inspire Pharmaceuticals fortsatte hon att forska om nucelosider men nu som aktivatorer ( agonister ) istället för inhibitorer. Förutom sin roll i biosyntesen av nukleinsyror kan nukleotider fungera som viktiga signalmolekyler inklusive genom att aktivera purinerga receptorer . Rideout hjälpte till att utveckla sätt att syntetisera en typ av purinerg receptoragonist som kallas dinukleosidpolyfosfater (dinukleotider), som består av två sammanfogade nukleosider med olika antal fosfatgrupper, så att de kan studeras vidare.

Rideout gick i pension i september 2000.

Rideout har över 40 amerikanska patent. Förutom patentet för behandling av HIV med AZT, innehar hon patent för syntesförfaranden av olika nukleosidanaloger samt deras specifika terapeutiska tillämpningar; detta inkluderar derivat av AZT för användning vid behandling och förebyggande av infektion av vissa retrovirus och gramnegativa bakterier .

Heder och utmärkelser

Utvalda publikationer

  •     Furman, PA; Fyfe, JA; Clair, MH St; Weinhold, K.; Rideout, JL; Freeman, GA; Lehrman, SN; Bolognesi, DP; Broder, S. (1986-11-01). "Fosforylering av 3'-azido-3'-deoxitymidin och selektiv interaktion av 5'-trifosfatet med omvänt transkriptas av humant immunbristvirus" . Proceedings of the National Academy of Sciences . 83 (21): 8333–8337. Bibcode : 1986PNAS...83.8333F . doi : 10.1073/pnas.83.21.8333 . ISSN 0027-8424 . PMC 386922 . PMID 2430286 .
  •     Elwell, LP; Ferone, R.; Freeman, GA; Fyfe, JA; Hill, JA; Ray, PH; Richards, CA; Singer, SC; Knick, VB (1987-02-01). "Antibakteriell aktivitet och verkningsmekanism för 3'-azido-3'-deoxitymidin (BW A509U)" . Antimikrobiella medel och kemoterapi . 31 (2): 274–280. doi : 10.1128/AAC.31.2.274 . ISSN 0066-4804 . PMC 174705 . PMID 3551832 .
  1. ^ a b c "13 att hedras av UB Alumni Association - Universitetar på Buffalo" . www.buffalo.edu . Hämtad 2018-09-16 .
  2. ^ a b c   Ravina, Enrique (2011-01-11). Utvecklingen av drogupptäckten: från traditionella läkemedel till moderna droger . John Wiley & Sons. ISBN 9783527326693 .
  3. ^ a b c d e "INSPIRE PHARMACEUTICALS INC (Form: S-1/A, Mottaget: 2000-03-30 08:14:21)" . www.nasdaq.com . Hämtad 2018-09-18 .
  4. ^ D., Grover, N. (2011-11-15). "Bidrag av kvinnliga forskare till farmakologi: ett historiskt perspektiv" . Iransk tidskrift för farmakologi och terapi . 10 (2).
  5. ^ a b c d e f g   Buchwald, Jed Z. (2012). En magister i historia | SpringerLink . Arkimedes. Vol. 30. doi : 10.1007/978-94-007-2627-7 . ISBN 978-94-007-2626-0 .
  6. ^ Lodish, Harvey; Berk, Arnold; Zipursky, S. Lawrence; Matsudaira, Paul; Baltimore, David; Darnell, James (2000). "Struktur av nukleinsyror" . Molekylär cellbiologi. 4:e upplagan .
  7. ^ a b c    R.), Walker, Alan (Alan (2015). Motsatt liv och tekniska korrigeringar: från malariavaccin till hormonpreventivmedel (PDF) . Edinburgh. ISBN 9780954517328 . OCLC 936629901 .
  8. ^    Elion, GB (1989-04-07). "Purinvägen till kemoterapi". Vetenskap . 244 (4900): 41–47. Bibcode : 1989Sci...244...41E . doi : 10.1126/science.2649979 . ISSN 0036-8075 . PMID 2649979 .
  9. ^ "NRTIs | HIV-behandling och förebyggande" . sites.tufts.edu . Hämtad 2018-09-19 .
  10. ^ "DEN INRE HISTORIEN OM AIDS-DRUGGEN För första gången berättar Burroughs Wellcome hur det fattade avgörande beslut om AZT som kom med tjut från kongressen och homosexuella grupper. Några av dess sår var självförvållade. - 5 november 1990" . archive.fortune.com . Hämtad 2018-09-16 .
  11. ^ a b "Ett kvarts århundrade av att kämpa mot HIV/AIDS" . Forskning och utveckling . 2007-09-06 . Hämtad 2018-09-16 .
  12. ^   Nathalia Holt (2014-02-27). Cured: Hur Berlinpatienterna besegrade HIV och för alltid förändrade medicinsk vetenskap . Penguin Publishing Group. s. 40–. ISBN 978-0-698-14854-3 .
  13. ^ a b Terapeutiska nukleosider , (utgivningsdatum 1986-09-16) , hämtad 2018-09-19
  14. ^ a b c   Sneader, Walter (2005-06-23). Drug Discovery: A History . John Wiley & Sons. ISBN 9780471899792 .
  15. ^ "BURROUGHS WELLCOME v. BARR LABORATORIES, 828 F. Supp. 1208 | Casetext" . casetext.com . Hämtad 2018-09-16 .
  16. ^     Furman, PA; Fyfe, JA; Clair, MH St; Weinhold, K.; Rideout, JL; Freeman, GA; Lehrman, SN; Bolognesi, DP; Broder, S. (1986-11-01). "Fosforylering av 3'-azido-3'-deoxitymidin och selektiv interaktion av 5'-trifosfatet med omvänt transkriptas av humant immunbristvirus" . Proceedings of the National Academy of Sciences . 83 (21): 8333–8337. Bibcode : 1986PNAS...83.8333F . doi : 10.1073/pnas.83.21.8333 . ISSN 0027-8424 . PMC 386922 . PMID 2430286 .
  17. ^     Elwell, LP; Ferone, R.; Freeman, GA; Fyfe, JA; Hill, JA; Ray, PH; Richards, CA; Singer, SC; Knick, VB (1987-02-01). "Antibakteriell aktivitet och verkningsmekanism för 3'-azido-3'-deoxitymidin (BW A509U)" . Antimikrobiella medel och kemoterapi . 31 (2): 274–280. doi : 10.1128/AAC.31.2.274 . ISSN 0066-4804 . PMC 174705 . PMID 3551832 .
  18. ^ Reuters redaktionell. "Merck förvärvar Inspire Pharma för 430 miljoner dollar" . USA . Hämtad 2018-09-19 . {{ citera nyheter }} : |author= har ett generiskt namn ( hjälp )
  19. ^     Rakapparat, Sammy R.; Rideout, Janet L.; Pendergast, William; Douglass, James G.; Brown, Edward G.; Boyer, José L.; Patel, Roshni I.; Redick, Catherine C.; Jones, Arthur C. (2005-03-07). "Struktur-aktivitetsförhållanden för dinukleotider: Potenta och selektiva agonister av P2Y-receptorer" . Purinergisk signalering . 1 (2): 183–191. doi : 10.1007/s11302-005-0648-2 . ISSN 1573-9546 . PMC 2096529 . PMID 18404503 .
  20. ^ "Janet J. Rideout Ph.D. - Executive Bio, Work History och kontakter - Equilar BoardEdge" . people.equilar.com . Hämtad 2018-09-19 .
  21. ^ Maynard, Lauren Newkirk (sommaren 2014). "En pionjär i kampen mot aids" . Hos Buffalo . Sommaren 2014.
  22. ^ "Alumni Awards - College of Arts and Sciences - University at Buffalo" . arts-sciences.buffalo.edu . Hämtad 2018-09-19 .
Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Janet_Rideout&oldid=1134635691 "