Bevirimat
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Andra namn | PA-457; 3-0-(3',3'-dimetylsuccinyl) -betulinsyra |
Administreringsvägar _ |
Oral |
| ATC-kod |
|
| Farmakokinetiska data | |
| Ämnesomsättning | Hepatisk glukuronidering ( UGT1A3 -medierad) |
| Eliminationshalveringstid _ | 56,3 till 69,5 timmar |
| Exkretion | Fekal |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ChEMBL | |
| NIAID ChemDB | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.125.475 |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | C36H56O6 _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 584,838 g-mol -1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| |
| |
  (vad är detta?)
| |
Bevirimat (forskningskod MPC-4326) är ett anti-HIV-läkemedel som härrör från en betulinsyraliknande förening, först isolerad från Syzygium claviflorum, en kinesisk ört. Det tros hämma HIV genom en ny mekanism, så kallad mognadshämning. Det är för närvarande inte av US Food and Drug Administration (FDA). Det utvecklades ursprungligen av läkemedelsföretaget Panacos och nådde kliniska fas IIb-prövningar . Myriad Genetics tillkännagav den 21 januari 2009 förvärvet av alla rättigheter till bevirimat för 7 miljoner USD. Den 8 juni 2010 meddelade Myriad Genetics att de stoppar utvecklingen av mognadshämmare , inklusive bevirimat, för att fokusera mer på deras onkologiportfölj.
Farmakokinetik
Enligt den enda för närvarande tillgängliga studien varierade den genomsnittliga terminala eliminationshalveringstiden för bevirimat från 56,3 till 69,5 timmar, och medelclearancen varierade från 173,9 till 185,8 ml/timme.
Handlingsmekanism
Liksom proteashämmare stör bevirimat och andra mognadshämmare proteasbehandlingen av nyöversatt HIV -polyproteinprekursor, kallad gag . Gag är ett väsentligt strukturellt protein i HIV-viruset. Gag genomgår en kedja av interaktioner både med sig själv och med andra cellulära och virala faktorer för att åstadkomma sammansättningen av infektiösa viruspartiklar. HIV-montering är en tvåstegsprocess som involverar en mellanliggande omogen kapsid som genomgår en strukturellt dramatisk mognad för att ge den infektiösa partikeln. Denna förändring förmedlas av det virala proteaset, som klyver Gag-polyproteinprekursorn, vilket gör att de frigjorda delarna kan sättas samman igen för att bilda kärnan av den mogna viruspartikeln. Bevirimat förhindrar denna virala replikation genom att specifikt hämma klyvning av kapsidproteinet (CA) från SP1 spacerproteinet. Först går bevirimat in i en växande viruspartikel när den knoppar från en infekterad cell och binder till Gag-polypeptiden vid CA/SP1-klyvningsstället. Detta förhindrar proteasenzymet från att klyva CA-SP1. Eftersom kapsidproteinet förblir bundet till SP1, förhindras viruspartikelkärnan från att komprimeras till sin normala mogna form, vilket är avgörande för smittsamhet, vilket resulterar i frisättning av en omogen, icke-infektiös partikel.
Ämnesomsättning
Det har visat sig att bevirimat inte hämmar cytokrom P450-systemet eller interagerar med det humana P-glykoproteinet. Oformulerat bevirimat absorberas inte väl från mag-tarmkanalen till blodet. Några av de mindre önskvärda egenskaperna hos oformulerad bevirimat och dess salter inkluderar: otillräcklig biotillgänglighet, dålig löslighet av den farmaceutiska kompositionen i magvätska, otillräcklig dispersion av bevirimat i magvätska, under standard långtidssäkerhetsprofil för orala doseringsformer, under långtidsstandard kemisk och fysikalisk stabilitet hos den slutliga doseringsformen, tendens till omvandling till metastabila former, långa upplösningstider för orala doseringsformer och utfällning i mag- eller tarmvätskor. Vissa farmaceutiska kompositioner av formulerad bevirimat har visat sig ha bättre egenskaper jämfört med oformulerad bevirimat. Några av dessa egenskaper inkluderar: förbättrad biotillgänglighet, förbättrad löslighet av kompositionen i magvätska, förbättrad dispersion av bevirimat i magvätska, förbättrad säkerhet för orala doseringsformer, förbättrad kemisk och fysisk stabilitet hos den orala doseringsformen, minskad omvandling till metastabila former, och minskad utfällningshastighet i magvätska. Bevirimat absorberades snabbt efter oral administrering, med detekterbara koncentrationer i plasma inom 15 minuter efter administrering och maximala plasmakoncentrationer uppnåddes cirka en till tre timmar efter administrering. Plasma hade en genomsnittlig plasmaelimineringshalveringstid som sträckte sig från 58 till 80 timmar. Denna långa halveringstid för bevirimat stöder dosering en gång dagligen. Eliminering av bevirimat sker primärt via hepatobiliära vägar, med renal eliminering som räknas för mindre än 1 % av dosen.
Toxicitet och biverkningar
Prekliniska studier har inte visat några tecken på att bevirimat kan vara associerat med några specifika säkerhetsproblem som skulle begränsa dess kliniska användning. Prekliniska in vitro-studier på humana celler tyder på att bevirimat bör ha låg potential för cytotoxicitet. Det finns inga bevis för reproduktions- eller utvecklingstoxicitet och det är inte immuntoxiskt. Bevirimat utvärderades initialt med avseende på säkerhet och farmakokinetik i en endos, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk fasstudie på friska frivilliga. Det administrerades som oral lösning i doser på 25, 50, 100 och 250 mg. Plasmakoncentrationerna var dosproportionella och föreningen ansågs vara säker och väl tolererad utan dosbegränsande toxicitet och inga allvarliga biverkningar. I en klinisk prövning var huvudvärk den vanligaste rapporterade biverkningen av bevirimat, rapporterad av fyra deltagare på bevirimat och en på placebo. Den näst vanligaste rapporterade biverkningen var obehag i halsen av två deltagare på bevirimat. Inga allvarliga biverkningar rapporterades, alla rapporterade biverkningar var milda och inga deltagare avbröt användningen av bevirimat på grund av biverkningarna.
Motstånd
In vitro-studier har visat att närvaron av ett antal enkelnukleotidpolymorfismer i CA/SP1-klyvningsstället har resulterat i resistens mot bevirimat. Mutationer på dessa platser hittades dock inte i fas I och II kliniska prövningar. Istället är mutationer i glutamin-valin-treonin (QVT)-motivet av SP1-peptiden också kända för att orsaka bevirimatresistens. Dessutom har V362I-mutationer visat sig ge stark resistens mot bevirimat, där S373P- och I376V-mutationerna kan ge låg resistens mot bevirimat. En ytterligare komplikation av användningen av bevirimat är att eftersom bevirimat riktar sig mot CA/SP1-klyvningsstället, kan det också användas vid behandling av proteashämmareresistenta patienter. Förutom A364V har mutationer i CA/SP1-klyvningsstället visat sig resultera i konditionsbrister i kombination med proteashämmarresistens. Detta tyder på att dessa mutationer kan utvecklas långsamt. Det har visats att proteashämmareresistens kan resultera i en ökning av förekomsten av mutationer inom QVT-motivet nedströms.
Kliniska tester
I december 2007 släpptes några resultat från fas IIb-studien . Thomson Financial News rapporterade att "en del patienter svarar "mycket bra" på läkemedlet, medan en annan population "inte svarar lika bra vid nuvarande dosnivåer." Panacos sa att de avser att lägga till en grupp till studien med en högre dos. Läkemedelstillverkaren Panacos har sagt att framgång med bevirimat beror på att en patients specifika HIV inte har en specifik grupp av genetiska mutationer i HIV:s Gag-protein. När de utvärderade studiedeltagarnas virus och fann att deltagarens virologiska svar i hög grad berodde på om Gag-proteinet från en deltagares virus hade polymorfismer - flera mutationer i proteinets struktur. Efter provtagning av viruset från 100 patienter i företagets databas fann de att cirka 50 procent inte hade Gag-polymorfismer, vilket betyder att cirka 50 procent troligen skulle svara bra på läkemedlet.