Cytarabin

Cytarabin
Kliniska data
Handelsnamn	Cytosar-U, Depocyt, andra
AHFS / Drugs.com	Monografi
MedlinePlus	a682222
Licensdata	EU EMA : av INN ;
; Graviditetskategori _	AU : D ; ;
; Administreringsvägar _	injicerbar (intravenös injektion eller infusion, intratekal eller subkutant)
ATC-kod	L01BC01 ( WHO ) ;
Rättslig status
Rättslig status	I allmänhet: ℞ (endast recept);
Farmakokinetiska data
Biotillgänglighet	20% genom munnen
Proteinbindning	13 %
Ämnesomsättning	lever
Eliminationshalveringstid _	bifasisk: 10 min, 1–3 timmar
Exkretion	njure
Identifierare
	IUPAC-namn 4-amino-1-[(2R , 3S , 4S , 5R ) -3,4-dihydroxi-5-(hydroximetyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-on ;
CAS-nummer	147-94-4 ;
PubChem CID	6253;
IUPHAR/BPS	4827;
DrugBank	DB00987 ;
ChemSpider	6017 ;
UNII	04079A1RDZ;
KEGG	D00168 ;
ChEBI	CHEBI:28680 ;
ChEMBL	ChEMBL803 ;
PDB-ligand	AR3 ( PDBe , RCSB PDB ) ;
CompTox Dashboard ( EPA )	DTXSID3022877 ;
ECHA InfoCard	100.005.188
Kemiska och fysikaliska data
Formel	C9H13N3O5 _ _ _ _ _ _ _
Molar massa	243,219 g·mol -1
3D-modell ( JSmol )	Interaktiv bild;
	LEDER O=C1/N=C(/N)\C=C/N1[C@H]2O[C@@H]([C@H](O)[C@H]2O)CO;
	InChI InChI=1S/C9H13N3O5/c10-5-1-2-12(9(16)11-5)8-7(15)6(14)4(3-13)17-8/h1-2,4, 6-8,13-15H,3H2,(H2,10,11,16)/t4-,6-,7+,8-/m1/ ; Nyckel: UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N ;

Cytarabin , även känd som cytosinarabinosid ( ara-C ), är ett kemoterapiläkemedel som används för att behandla akut myeloid leukemi (AML), akut lymfatisk leukemi (ALL), kronisk myelogen leukemi (KML) och non-Hodgkins lymfom . Det ges genom injektion i en ven , under huden eller i cerebrospinalvätskan . Det finns en liposomal formulering för vilken det finns preliminära bevis för bättre resultat vid lymfom som involverar hjärnhinnorna .

Vanliga biverkningar inkluderar benmärgsdämpning , kräkningar, diarré, leverproblem , utslag, sårbildning i munnen och blödning. Andra allvarliga biverkningar inkluderar medvetslöshet , lungsjukdom och allergiska reaktioner . Användning under graviditet kan skada barnet. Cytarabin ingår i läkemedelsfamiljerna antimetabolit och nukleosidanalog . Det fungerar genom att blockera DNA-polymerasets funktion .

Cytarabin patenterades 1960 och godkändes för medicinsk användning 1969. Det finns på Världshälsoorganisationens lista över nödvändiga läkemedel .

Medicinsk användning

Cytarabin används främst vid behandling av akut myeloid leukemi , akut lymfatisk leukemi (ALL) och vid lymfom , där det är ryggraden i induktionskemoterapi .

Cytarabin har också antiviral aktivitet, och det har använts för behandling av generaliserad herpesvirusinfektion . Cytarabin är dock inte särskilt selektivt i denna miljö och orsakar benmärgsdämpning och andra allvarliga biverkningar. Därför är ara-C inte ett användbart antiviralt medel hos människor på grund av dess toxiska profil.

Cytarabin används också i studien av nervsystemet för att kontrollera spridningen av gliaceller i kulturer, mängden gliaceller har en viktig inverkan på neuroner . ^{[ citat behövs ]}

Bieffekter

En av de unika toxiciteterna med cytarabin är cerebellär toxicitet när det ges i höga doser, vilket kan leda till ataxi . Cytarabin kan orsaka granulocytopeni och andra försämrade kroppsförsvar, vilket kan leda till infektion, och trombocytopeni , som kan leda till blödning . ^{[ citat behövs ]}

Toxicitet: pankreatit , leukopeni , trombocytopeni, anemi , GI-störningar, stomatit , konjunktivit , pneumonit , feber och dermatit , palmar-plantar erytrodysestesi . I sällsynta fall myelopati rapporterats efter höga doser eller frekvent intratekal administrering av Ara-C.

När det används i protokoll som betecknas som högdos, kan cytarabin orsaka cerebral och cerebellär dysfunktion, okulär toxicitet, lungtoxicitet, svår magsår och perifer neuropati (sällsynt). ^{[ citat behövs ]}

För att förhindra biverkningarna och förbättra den terapeutiska effektiviteten har olika derivat av dessa läkemedel (inklusive aminosyra, peptid, fettsyra och fosfater) utvärderats, såväl som olika leveranssystem.

Handlingsmekanism

Cytosin arabinosid kombinerar en cytosinbas med ett arabinossocker . Det är ett antimetaboliskt medel med det kemiska namnet 1β-arabinofuranosylcytosin . Vissa svampar, där det ursprungligen hittades, använder arabinosidsocker för att bilda en annan förening (inte en del av DNA). Cytosinarabinosid är tillräckligt likt humant deoxycytosin för att kunna inkorporeras i mänskligt DNA, men tillräckligt annorlunda för att det dödar cellen. Cytosin arabinosid stör syntesen av DNA. Dess verkningssätt beror på dess snabba omvandling till cytosinarabinosidtrifosfat , som skadar DNA när cellcykeln håller i S-fasen (syntes av DNA). Snabbt delande celler, som kräver DNA-replikation för mitos , påverkas därför mest. Cytosinarabinosid hämmar också både DNA- och RNA-polymeraser och nukleotidreduktasenzymer som behövs för DNA-syntes. Cytarabin är det första i en serie cancerläkemedel som förändrade sockerkomponenten i nukleosider . Andra cancerläkemedel modifierar basen.

Cytarabin ges ofta som kontinuerlig intravenös infusion, som följer på en bifasisk eliminering – initial snabb clearance-hastighet följt av en långsammare hastighet av analogen. Cytarabin transporteras in i cellen främst av hENT-1. Det monofosforyleras sedan av deoxycytidinkinas och så småningom cytarabin-5´-trifosfat, som är den aktiva metaboliten som inkorporeras i DNA under DNA-syntes. ^{[ citat behövs ]}

Flera mekanismer för resistens har rapporterats. Cytarabin deamineras snabbt av cytidindeaminas i serumet till det inaktiva uracilderivatet. Cytarabin-5´-monofosfat deamineras av deoxycytidylatdeaminas, vilket leder till den inaktiva uridin-5´-monofosfatanalogen. Cytarabin-5´-trifosfat är ett substrat för SAMHD1 . Dessutom har SAMHD1 visats begränsa effekten av cytarabins effekt hos patienter.

När det används som ett antiviralt medel , fungerar cytarabin-5'-trifosfat genom att hämma viral DNA-syntes. Cytarabin kan hämma replikationen av herpesvirus och vacciniavirus i celler under vävnadsodling. Emellertid var cytarabinbehandling endast effektiv för herpesvirusinfektion i en murin modell. ^{[ citat behövs ]}

Hos möss blockerar Ara-CTP (cytarabin-5'-trifosfat) minneskonsolidering, men inte korttidsminnet, av en konditionerande händelse av kontexträdsla. Blockeringen av minneskonsolidering föreslogs bero på Ara-CTPs hämning av den icke-homologa ändkopplingsvägen för DNA . Sålunda verkar övergående DNA-brott följt av icke-homolog ändsammanfogning vara nödvändiga steg i bildandet av ett långtidsminne av en händelse. ^{[ citat behövs ]}

Historia

Isolering av arabinosinnehållande nukleotider från den karibiska svampen Cryptotheca crypta (nu Tectitethya crypta ) tillsammans med insikten att dessa föreningar kunde fungera som DNA-synteskedjeterminatorer ledde till utforskning av dessa nya nukleotider som potentiella anticancerterapier. Cytarabin syntetiserades första gången 1959 av Richard Walwick, Walden Roberts och Charles Dekker vid University of California, Berkeley .

Det godkändes av United States Food and Drug Administration i juni 1969 och marknadsfördes ursprungligen i USA av Upjohn under handelsnamnet Cytosar-U. ^{[ citat behövs ]}

Namn

Det är också känt som ara-C (arabinofuranosylcytidin).

Cytosar-U
Tarabin PFS (Pfizer)
Depocyt (långvarig liposomal formulering)
AraC

externa länkar

ADAP-läkemedelssida om cytarabin
BC Cancer nätverkssida om cytarabin
Chembank inträde
"Cytarabin" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.