Klorambucil

Klorambucil
Kliniska data
Handelsnamn	Leukeran, andra
AHFS / Drugs.com	Monografi
MedlinePlus	a682899
; Administreringsvägar _	Via mun
ATC-kod	L01AA02 ( WHO ) ;
Rättslig status
Rättslig status	I allmänhet: ℞ (endast recept);
Farmakokinetiska data
Biotillgänglighet	?
Ämnesomsättning	Lever
Eliminationshalveringstid _	1,5 timmar
Exkretion	N/A
Identifierare
	IUPAC-namn 4-[bis(2-kloretyl)amino]bensenbutansyra;
CAS-nummer	305-03-3 ;
PubChem CID	2708;
IUPHAR/BPS	7143;
DrugBank	DB00291 ;
ChemSpider	2607 ;
UNII	18D0SL7309;
KEGG	D00266 ;
ChEBI	CHEBI:28830 ;
ChEMBL	ChEMBL515 ;
CompTox Dashboard ( EPA )	DTXSID7020263 ;
ECHA InfoCard	100.005.603
Kemiska och fysikaliska data
Formel	C14H19Cl2N02 _ _ _ _ _ _ _ _
Molar massa	304,21 g-mol -1
3D-modell ( JSmol )	Interaktiv bild;
	LEDER c1cc(ccc1CCCC(=O)O)N(CCCl)CCCl;
	InChI InChI=1S/C14H19Cl2NO2/c15-8-10-17(11-9-16)13-6-4-12(5-7-13)2-1-3-14(18)19/h4-7H, 1-3,8-llH2,(H,18,19) ; Nyckel:JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N ;

Klorambucil , som bland annat säljs under varumärket Leukeran , är ett kemoterapiläkemedel som används för att behandla kronisk lymfatisk leukemi (KLL), Hodgkin-lymfom och icke-Hodgkin-lymfom . För KLL är det en föredragen behandling. Det ges via munnen .

Vanliga biverkningar inkluderar benmärgsdämpning . Andra allvarliga biverkningar inkluderar en ökad långsiktig risk för ytterligare cancer , infertilitet och allergiska reaktioner . Användning under graviditet leder ofta till skada för barnet. Klorambucil ingår i läkemedelsfamiljen alkylerande medel . Det fungerar genom att blockera bildningen av DNA och RNA .

Klorambucil godkändes för medicinsk användning i USA 1957. Det finns på Världshälsoorganisationens lista över väsentliga läkemedel . Den tillverkades ursprungligen av kvävesenap .

Medicinsk användning

Klorambucils nuvarande användning är främst vid kronisk lymfatisk leukemi, eftersom det tolereras väl av de flesta patienter, även om klorambucil till stor del har ersatts av fludarabin som förstahandsbehandling hos yngre patienter. Det kan användas för att behandla vissa typer av icke-Hodgkin-lymfom , Waldenström-makroglobulinemi , polycytemia vera , trofoblastiska neoplasmer och äggstockscancer . Dessutom har det också använts som ett immunsuppressivt läkemedel för olika autoimmuna och inflammatoriska tillstånd, såsom nefrotiskt syndrom .

Bieffekter

Benmärgssuppression ( anemi , neutropeni , trombocytopeni ) är den vanligaste biverkningen av klorambucil. Uttagen från läkemedlet är denna biverkning vanligtvis reversibel. Liksom många alkyleringsmedel har klorambucil associerats med utvecklingen av andra former av cancer.

Mindre vanliga biverkningar inkluderar:

Mag-tarmbesvär ( illamående , kräkningar , diarré och munsår ).
Centrala nervsystemet : Kramper, skakningar, muskelryckningar, förvirring, agitation, ataxi och hallucinationer.
Hudreaktioner
Hepatotoxicitet
Infertilitet
Håravfall

Farmakologi

Handlingsmekanism

Klorambucil producerar sina anticancereffekter genom att störa DNA-replikationen och skada DNA:t i en cell. DNA-skadan inducerar cellcykelstopp och cellulär apoptos via ackumulering av cytosolisk p53 och efterföljande aktivering av Bcl-2-associerat X-protein, en apoptospromotor.

Klorambucil alkylerar och tvärbinder DNA under alla faser av cellcykeln, vilket inducerar DNA-skada via tre olika metoder för kovalent adduktgenerering med dubbelspiral-DNA:

Fastsättning av alkylgrupper till DNA-baser, vilket resulterar i att DNA:t fragmenteras av reparationsenzymer i deras försök att ersätta de alkylerade baserna, vilket förhindrar DNA-syntes och RNA-transkription från det påverkade DNA:t.
DNA-skada via bildandet av tvärbindningar som hindrar DNA från att separeras för syntes eller transkription.
Induktion av felparning av nukleotiderna som leder till mutationer.

De exakta mekanismerna genom vilka klorambucil verkar för att döda tumörceller är ännu inte helt klarlagda.

Begränsningar för biotillgänglighet

En nyligen genomförd studie har visat att klorambucil avgiftas av humant glutationtransferas Pi (GST P1-1), ett enzym som ofta finns överuttryckt i cancervävnader.

Detta är viktigt eftersom klorambucil, som en elektrofil, görs mindre reaktiv genom konjugering med glutation, vilket gör läkemedlet mindre giftigt för cellen.

Visat ovan reagerar klorambucil med glutation som katalyseras av hGSTA 1-1 vilket leder till bildningen av monoglutationylderivatet av klorambucil.

Kemi

Klorambucil är ett vitt till blekt beige kristallint eller granulärt pulver med en lätt lukt. När den upphettas till sönderdelning avger den mycket giftiga ångor av väteklorid och kväveoxider.

Historia

Kvävesenap uppstod från derivatisering av svavelsenapsgas efter att militär personal som exponerades för det under första världskriget observerades ha minskat antal vita blodkroppar. Eftersom svavelsenapsgasen var för giftig för att användas på människor, antog Gilman att genom att minska medlets elektrofilicitet, vilket gjorde det mycket kemiskt reaktivt mot elektronrika grupper, kunde mindre giftiga läkemedel erhållas. För detta ändamål gjorde han analoger som var mindre elektrofila genom att byta ut svavlet med ett kväve, vilket ledde till kvävesenapen.

Med ett acceptabelt terapeutiskt index hos människor introducerades kvävesenap på kliniken för första gången 1946. Alifatisk senap utvecklades först, såsom mekloretaminhydroklorid (mustinhydroklorid), som fortfarande används på kliniken idag.

På 1950-talet introducerades aromatiska senap som klorambucil som mindre giftiga alkyleringsmedel än de alifatiska kvävesenaperna, som visade sig vara mindre elektrofila och reagera med DNA långsammare. Dessutom kan dessa medel administreras oralt, en betydande fördel.

Klorambucil syntetiserades först av Everett et al.

externa länkar

Leukeran (tillverkarens webbplats)
"klorambucil" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.