Vorinostat
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Uttal | / v ɒ ˈ r ɪ n oʊ s t æ t / vorr- IN -oh-stat |
| Handelsnamn | Zolinza |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a607050 |
| Licensdata |
|
Administreringsvägar _ |
Oral ( kapslar ) |
| ATC-kod | |
| Rättslig status | |
| Rättslig status |
|
| Farmakokinetiska data | |
| Biotillgänglighet | 1,8–11 % |
| Proteinbindning | ~71 % |
| Ämnesomsättning |
Leverglukuronidering och β-oxidation CYP- system inte involverat |
| Metaboliter | vorinostat O -glukuronid, 4-anilino-4-oxobutansyra (båda inaktiva) |
| Eliminationshalveringstid _ | ~2 timmar (vorinostat och O -glukuronid), 11 timmar (4-anilino-4-oxobutansyra) |
| Exkretion | Njure (försumbar) |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.207.822 |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | C14H20N2O3 _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 264,325 g·mol -1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| |
| |
  (vad är detta?)
| |
Vorinostat ( rINN ) även känd som Suberoylanilid hydroxamsyra ( suberoyl + anilid + hydroxamsyra förkortat SAHA ) är en medlem av en större klass av föreningar som hämmar histondeacetylaser (HDAC). Histondeacetylashämmare (HDI) har ett brett spektrum av epigenetiska aktiviteter.
Vorinostat marknadsförs under namnet Zolinza ( / z oʊ ˈ l ɪ n z ə / zoh- LIN -zə ) av Merck för behandling av kutana manifestationer hos patienter med kutant T-cellslymfom (CTCL) när sjukdomen kvarstår, förvärras, eller kommer tillbaka under eller efter två systemiska behandlingar. Föreningen utvecklades av Columbia University kemisten Ronald Breslow och Memorial Sloan-Kettering forskaren Paul Marks
Medicinsk användning
Vorinostat var den första histon-deacetylashämmaren som godkändes av US Food and Drug Administration (FDA) för behandling av CTCL den 6 oktober 2006. Den lyckades inte heller visa effekt vid behandling av akut myeloid leukemi i en fas II-studie.
Utveckling
1966 publicerade Charlotte Friend sin observation att en suspension av murina erytroleukemiceller genomgick cytodifferentiering till normala erytrocyter när den behandlades med dimetylsulfoxid (DMSO, ett vanligt läkemedelslösningsmedel och kryoskyddsmedel som ofta används för cellkulturfrysning ) vid 280 mmolar. Memorial Sloan-Kettering-forskaren Paul Marks kontaktade Columbia University kemisten Ronald Breslow angående dessa fynd och tillsammans bestämde de sig för att utveckla mer potenta analoger av DMSO, för att kunna använda denna egenskap för cancerbehandling. Deras optimeringsprocess ledde till upptäckten av suberoylanilidhydroxamsyra och dess HDAC-hämmande egenskap.
Handlingsmekanism
Vorinostat har visat sig binda till det aktiva stället för histondeacetylaser och fungera som en kelator för zinkjoner som även finns på det aktiva stället för histondeacetylaser. Vorinostats hämning av histondeacetylaser resulterar i ackumulering av acetylerade histoner och acetylerade proteiner, inklusive transkriptionsfaktorer som är avgörande för uttrycket av gener som behövs för att inducera celldifferentiering. Det verkar på klass I, II och IV av histondeacetylas.
Kliniska tester
Vorinostat har också använts för att behandla Sézarys syndrom , en annan typ av lymfom som är nära besläktat med CTCL.
En nyligen genomförd studie antydde att vorinostat också har viss aktivitet mot återkommande glioblastoma multiforme , vilket resulterade i en median överlevnad på 5,7 månader (jämfört med 4–4,4 månader i tidigare studier). Ytterligare hjärntumörförsök planeras där vorinostat kommer att kombineras med andra läkemedel.
Inklusive vorinostat i behandling av avancerad icke-småcellig lungkarcinom (NSCLC) visades förbättrade svarsfrekvenser och ökad medianprogressionsfri överlevnad och total överlevnad.
Det har gett uppmuntrande resultat i en fas II-studie för myelodysplastiska syndrom i kombination med idarubicin och cytarabin .
Prekliniska undersökningar
Vorinostat undersöks som ett potentiellt HIV- latensreverserande medel (LRA) som en del av en terapeutisk undersökningsstrategi som kallas "chock and kill". Vorinostat har visat sig reaktivera HIV i latent HIV-infekterade T-celler , både in vitro och in vivo.
Vorinostat har också visat viss aktivitet mot patofysiologiska förändringar i α1 - antitrypsinbrist och cystisk fibros . Nya bevis tyder också på att vorinostat kan vara ett terapeutiskt verktyg för Niemann-Pick typ C1 (NPC1), en sällsynt lysosomal lipidlagringssjukdom.
Prekliniska experiment vid University of Alabama i Birmingham forskare tyder på att cancerläkemedlen vorinostat, belinostat och panobinostat kan användas för att behandla infektioner orsakade av humant papillomvirus eller HPV.