PTPRU
| PTPRU- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , FMI, PCP-2, PTP, PTP-J, PTP-PI, PTP-RO, PTPPSI, PTPRO, PTPU2, R-PTP-PSI, R-PTP-U, hPTP-J, proteintyrosinfosfatas, receptor typ U, proteintyrosinfosfatasreceptor typ U | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Externa ID | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Receptortyp tyrosin-protein fosfatas PCP-2 (även känt som PTP-pi, PTP lambda, hPTP-J, PTPRO och PTP psi), är ett enzym som hos människor kodas av PTPRU - genen .
Fungera
Proteinet som kodas av denna gen är en medlem av familjen proteintyrosinfosfatas (PTP). PTP är kända för att vara signalmolekyler som reglerar en mängd cellulära processer inklusive celltillväxt, differentiering, mitotisk cykel och onkogen transformation. Denna PTP har en extracellulär region, en enkel transmembranregion och två tandem intracellulära katalytiska tyrosinfosfatasdomäner och representerar således en receptortyp PTP (RPTP). Den extracellulära regionen innehåller en meprin-A5-antigen-PTPmu (MAM) domän, en Ig-liknande domän och fyra fibronektin typ III-liknande upprepningar, och är således en medlem av typ R2B RPTP-familjen. Det klonades av många grupper och gavs olika namn, inklusive PCP-2, PTP pi, PTP lambda, hPTP-J, PTPRO och PTP psi. Andra typer av R2B RPTP inkluderar PTPRM , PTPRK och PTPRT . Analys av den genomiska strukturen av PCP-2 tyder på att det är den mest avlägset besläktade av typen R2B RPTPS.
RPTP kan avlägsna fosfatdelar från tyrosinrester. Även om R2B-familjen av RPTP kännetecknas av att de har två tyrosinfosfatasdomäner i sin intracellulära domän, är vanligtvis bara en katalytiskt aktiv. En punktmutationsstudie tyder på att endast den första fosfatasdomänen av PCP-2 är katalytiskt aktiv och kan defosforylera β-catenin. Ett rekombinant protein med båda PCP-2-fosfatasdomänerna kunde också defosforylera EGFR. När var och en av de två intracellulära katalytiska tyrosinfosfatasdomänerna uttrycks individuellt som rekombinanta proteiner och analyseras in vitro med användning av det artificiella substratet ρ-nitrofenolfosfat (pNPP), kunde både den första och andra intracellulära tyrosinfosfatasdomänen pPNP defosforylera.
PTPRU som ett pseudofosfatas
Den röntgenkristallografiska strukturen för den första PTPRU-fosfatasdomänen (D1) visar att flera divergerande sekvenser i nyckelkatalytiska motiv resulterar i strukturella omarrangemang som gör denna domän katalytiskt inaktiv. Fosfatasaktivitet för PTPRU D1-fosfatasdomänen är odetekterbar mot en rad fosforylerade substrat, och den fullständiga PTPRU intracellulära domänen kan inte defosforylera pNPP, vilket tyder på att PTPRU helt saknar fosfatasaktivitet. PTPRU kan därför klassificeras som ett pseudoenzym , i detta fall ett pseudofosfatas. Trots bristen på katalytisk aktivitet kan PTPRU binda substraten för den relaterade RPTP, PTPRK. Avlägsnande av PTPRU från MCF10A bröstepitelceller leder till en minskning av fosforylering av celladhesionsproteinet p120-Catenin , vilket tyder på att PTPRU-bindning kan verka för att binda och skydda proteiner från defosforylering av aktiva fosfataser.
förordning
PCP-2-mRNA regleras av forbolmyristatacetat (PMA) eller kalciumjonofor, okadainsyra, Ras-hämmaren manumycin och orthovanadat i Jurkat T-lymfomceller.
Alternativ skarvning
Fyra alternativt splitsade transkriptvarianter, som kodar för distinkta proteiner, har rapporterats.
Undersökning av mus fullängds cDNA-sekvenser för alternativt splitsade fosfatasgener identifierade två nya former av PTPRU som förutspåddes resultera i två PCP-2 splitsningsvarianter: en tjudrad variant av PCP-2, som uttrycker en intakt extracellulär och transmembrandomän, och en PCP- 2-variant som saknade en signalpeptid, men som kodade för intakta transmembran- och cytoplasmatiska domäner.
Homofil bindning
MAM-, Ig- och första fibronektin III-domänen av PCP-2 visades förmedla pärlaaggregation in vitro. PCP-2 åstadkommer detta genom att binda till en annan PCP-2-molekyl på en fluorescerande pärla, känd som homofil bindning. PCP-2 kunde inte mediera aggregering mellan icke-vidhäftande celler när det uttrycks som ett fullängdsprotein, vilket dock tyder på att PCP-2 inte medierar homofil vidhäftning i celler. MAM- och Ig-domänerna i PCP-2 kan förmedla svag cell-celladhesion när de byts ut till PTPrho-proteinet av vildtyp, vilket visar att MAM- och Ig-domänen kan mediera svag celladhesion, men att de kräver andra funktionella domäner inom PTPrho för att förmedla cell-celladhesion. Ig-domänen för R2B RPTP, PTPmu, är tillräcklig för att mediera kulaggregation in vitro, därför är det möjligt att PCP-2-konstruktionerna som användes av Cheng och kollegor kunde mediera kulaggregation på grund av en funktionell Ig-domän i PCP- 2. En funktionell Ig-domän i sig skulle dock inte vara tillräcklig för att mediera cell-celladhesion. I likhet med andra underfamiljemedlemmar medierar inte PCP-2 heterofil bindning mellan olika R2B RPTP.
Reglering av cadherinberoende vidhäftning
PCP-2 lokaliserades till cell-cell-kontaktställen med hjälp av immunhistokemi och visades samlokaliseras med E-cadherin och kateniner. PCP-2 visades vara associerad med B-catenin (β-catenin) i cellulära lysat. och att direkt binda till p-catenin troligen via en sekvens i juxtamembrandomänen av PCP-2. β-catenin har sedan dess visats vara ett substrat för PCP-2. PCP-2 fosfatasaktivitet antagoniserar β-catenin-medierad transkription. En konsekvens av PCP-2-defosforylering av β-catenin är att främja E-cadherin-medierad cell-celladhesion, minska cellulär migration och att minska celltillväxt och transformation.
Roll i utvecklingen
Vävnadsfördelning
PCP-2 uttrycks i musens nervsystem under utveckling. Specifikt uttrycks det i takplattan och golvplattan på den utvecklande ryggmärgen mellan embryonala dagar (E) 10,5 och 13,5. Vid samma utvecklingstid uttrycks det i kammarzonen i telecephalon och bakhjärnan. PCP-2 detekterades också i det utvecklande inre kärnskiktet av näthinnan, i luktepitelet i näshålorna och i hjärnans meningeala höljen. I det utvecklande nervsystemet hos kycklingen uttrycks PCP-2-mRNA i nervrörets ventrala mittlinje och i gränsen mellan mellanhjärnan och bakhjärnan, känd som mellanhjärnans gräns. PCP-2-mRNA observeras också i den ventrikulära zonen av den utvecklande kycklingens neurala retina.
PCP-2 uttrycks i icke-neurala vävnader under utveckling, inklusive den första bildande somiten hos kyckling, känd som S2, ögats linsfiberceller, i matstrupen, skleretom, njurar, lungor, emaljorgan (tidig incisiv och molar). tänder), och de cochlea-kanalerna i innerörat. PCP-2-uttryck i de flesta av dessa vävnadsförändringar under utvecklingsförloppet.
PCP-2 uttrycks i meso-diencefaliska dopamin (mdDA) neuroner. Dess uttryck här regleras av den koordinerade aktiviteten hos den föräldralösa nukleära receptorn Nurr1 som binder till PCP-2-promotom tillsammans med homeobox-transkriptionsfaktorn Pitx3. Både Nurr1 och Pitx3 krävs för utvecklingen av mdDA-neuroner i hjärnan. Detta tyder på att PCP-2 också är en viktig nedströms gen för utvecklingen av mdDA-neuroner.
Fungera
Genom att använda morfolinos för att minska PCP-2 (PTP psi) proteinuttryck i zebrafisk embryon, visade Aerne och Ish-Horowicz att PCP-2 krävdes för somit, eller kroppssegment, bildning under zebrafisk utveckling. Minskning av PCP-2-expression resulterade i förlust av gränser mellan somiter, förkortning av kroppsaxeln och störning av anteroposterior polaritet inom utvecklande somiter. I slutändan visades PCP-2 minska uttrycket av somitogenes-klockgenerna her1, her7 och delta C, vilket tyder på för författarna att PCP-2 är involverat antingen uppströms eller parallellt med Notch-delta-signalvägen under utveckling av zebrafisk.
PCP-2 uttrycks i megakaryocytiska cellinjer. PCP-2-proteinuttryck i dessa cellinjer ökas genom PMA-stimulering. PCP-2 och c-Kit-tyrosinkinasreceptorn interagerar konstitutivt i dessa celler, och PCP-2 visades vara tyrosin-fosforylerad vid stimulering med c-Kit-liganden, SCF. Antisensoligonukleotidbehandling av megakaryocytceller för att reducera PCP-2-proteinexpression resulterade i en signifikant minskning av megakaryocytprogenitorproliferation.
Roll i cancer
PCP-2 förutspås vara en tumörsuppressorgen på grund av dess reducerade uttryck i melanomvävnad och cellinjer.
Interaktioner
PCP-2 interagerar med följande proteiner:
- p-catenin
- Adapterprotein-3 (AP3; AP3B1 , AP3B2 , AP3D1 , AP3M1 , AP3S1 , AP3S2 )
- Sortering av nexin 3 ( SNX3 )
- C-Kit- receptor
externa länkar
- PTPRU human genplacering i UCSC Genome Browser .
- PTPRU mänskliga gendetaljer i UCSC Genome Browser .