mTORC2

mTOR-
identifierare
Symbol	MTOR
Alt. symboler	FRAP, FRAP2, FRAP1
NCBI-genen	2475
HGNC	3942
OMIM	601231
RefSeq	NM_004958
UniProt	P42345
Övriga uppgifter
EG-nummer	2.7.11.1
Ställe	Chr. 1 s36
Söka efter Strukturer Schweizisk modell Domäner InterPro

RICTOR-
identifierare
Symbol	RICTOR
NCBI-genen	253260
HGNC	28611
RefSeq	NM_152756
Övriga uppgifter
Ställe	Chr. 5 p13.1

MLST8-
identifierare
Symbol	MLST8
NCBI-genen	64223
HGNC	24825
OMIM	612190
RefSeq	NM_022372
UniProt	Q9BVC4
Övriga uppgifter
Ställe	Chr. 16 s13.3
Söka efter Strukturer Schweizisk modell Domäner InterPro

MAPKAP1-
identifierare
Symbol	MAPKAP1
NCBI-genen	79109
HGNC	18752
OMIM	610558
RefSeq	NM_001006617.1
UniProt	Q9BPZ7
Övriga uppgifter
Ställe	Chr. 9 q34.11
Söka efter Strukturer Schweizisk modell Domäner InterPro

mTOR Complex 2 ( mTORC2 ) är ett akut rapamycinokänsligt proteinkomplex bildat av serin/treoninkinas mTOR som reglerar cellproliferation och överlevnad , cellmigration och cytoskelettombyggnad . Komplexet i sig är ganska stort och består av sju proteinsubenheter. Den katalytiska mTOR-subenheten, DEP-domän som innehåller mTOR-interagerande protein ( DEPTOR ), dödlig däggdjur med sec-13 protein 8 ( mLST8 , även känd som GβL), och TTI1/ TEL2 -komplex delas av både mTORC2 och mTORC1 . Rapamycin-okänslig följeslagare av mTOR ( RICTOR ), stressaktiverat proteinkinas-interagerande protein 1 från däggdjur ( mSIN1 ) och protein observerat med rictor 1 och 2 (Protor1/ 2 ) kan endast hittas i mTORC2. Rictor har visat sig vara ställningsproteinet för substratbindning till mTORC2.

Fungera

Även om det är mindre förstått än mTORC1, har mTORC2 visat sig svara på tillväxtfaktorer och modulera cellmetabolism och cellöverlevnad, tack vare dess aktivering av överlevnadskinaset Akt . mTORC2-aktivering av tillväxtfaktorer görs genom främjande av mTORC2-ribosomassociation på PI3K -beroende sätt. Komplexet spelar också en roll som en viktig regulator i organiseringen av aktincytoskelettet genom dess stimulering av F-aktin stressfibrer , paxillin , RhoA , Rac1 , Cdc42 och proteinkinas C α ( PKCα ).

mTORC2 reglerar också cellulär proliferation och metabolism, delvis genom reglering av IGF-IR , InsR , Akt/PKB och det serum- och glukokortikoid-inducerade proteinkinaset SGK . mTORC2 fosforylerar serin/treoninproteinkinaset Akt/PKB vid en serinrest S473 såväl som serinrest S450. Fosforylering av serin stimulerar Akt-fosforylering vid en treonin T308-rest av PDK1 och leder till full Akt-aktivering. Curcumin hämmar båda genom att förhindra fosforylering av serinet. Dessutom har mTORC2-aktivitet varit inblandad i regleringen av autofagi ( makroautofagi och chaperonförmedlad autofagi) . Dessutom har mTORC2 tyrosinkinasaktivitet och fosforylerar IGF-IR och insulinreceptorn vid tyrosinresterna Y1131/1136 respektive Y1146/1151, vilket leder till full aktivering av IGF-IR och InsR.

Den exakta lokaliseringen av mTORC2 inuti celler är fortfarande oklart. Vissa fynd baserade på dess aktivitet pekar på cellulära endomembran , såsom mitokondrier , som ett möjligt ställe för mTORC2, medan andra tyder på att komplexet dessutom skulle kunna lokaliseras vid plasmamembranet ; detta kan dock bero på dess samband med Akt. Det är inte klart om dessa membran uppvisar mTORC2-aktivitet i det cellulära sammanhanget, eller om dessa pooler bidrar till fosforylering av mTORC2-substrat.

I neuroner underlättar mTORC2 aktinpolymerisation . Möss med reducerad mTORC2 har bristfällig synaptisk plasticitet och minne.

Reglering och signalering

mTORC2 verkar regleras av insulin, tillväxtfaktorer och serum. Till skillnad från TORC1, som huvudsakligen stimuleras av näringsämnen, stimuleras TORC2 främst av tillväxtfaktorer . Ursprungligen identifierades mTORC2 som en rapamycinokänslig enhet, eftersom akut exponering för rapamycin inte påverkade mTORC2-aktivitet eller Akt-fosforylering. Efterföljande studier har dock visat att, åtminstone i vissa cellinjer, kronisk exponering för rapamycin, även om den inte påverkar redan existerande mTORC2s, främjar rapamycinhämning av fria mTOR-molekyler, vilket hämmar bildningen av ny mTORC2. mTORC2 kan hämmas genom kronisk behandling med rapamycin in vivo , både i cancerceller och normala vävnader såsom lever och fettvävnad. Torin-1 kan också användas för att hämma mTORC2.

Uppströms signalering

I likhet med andra PI3K-reglerade proteiner har mTORC2 en mSin1-subenhet, som innehåller en fosfoinositidbindande PH-domän . Denna domän är avgörande för den insulinberoende regleringen av mTORC2-aktivitet och hämmar den katalytiska aktiviteten av mTORC2 i frånvaro av insulin. Denna autoinhibering lindras vid bindning till PI3K-genererad PIP ₃ vid plasmamembranet. mSin1 subenhet kan också fosforyleras av Akt. Detta indikerar förekomsten av en positiv återkopplingsslinga där partiell aktivering av Akt stimulerar aktiveringen av mTORC2. Komplexet fosforylerar sedan och aktiverar Akt fullt ut.

Vad som kan komma som en överraskning är att mTORC2-signalering också regleras av mTORC1. Detta beror på närvaron av en negativ återkopplingsslinga mellan mTORC1 och insulin/PI3K-signalering. Grb10 , en negativ regulator av insulin/IGF-1-receptorsignalering uppströms Akt och mTORC2, är fosforylerad och aktiveras därför av mTORC1. Dessutom har vissa komponenter i G-proteinsignalering avslöjats som viktiga regulatorer av mTORC2-aktivitet som Ric-8B-protein och vissa lipidmetaboliter.

Nedströms signalering

mTORC2 kontrollerar cellöverlevnad och proliferation huvudsakligen genom fosforylering av flera medlemmar av AGC ( PKA / PKG /PKC) proteinkinasfamiljen. mTORC2 reglerar aktincytoskelett genom PKCα men kan fosforylera andra medlemmar av PKC-familjen som har olika regulatoriska funktioner i cellmigration och cytoskelettombyggnad. mTORC2 spelar en avgörande roll i fosforylering och därmed i aktiveringen av Akt, som är en viktig signalkomponent nedströms från PI3K när den väl är aktiv, och även i fosforylering av SGK1 , PKC och HDAC .

Roll i sjukdom

Eftersom mTORC2 spelar en avgörande roll i metabolisk reglering, kan det kopplas till många mänskliga patologier. Avreglering av mTOR-signalering, inklusive mTORC2, påverkar transduktion av insulinsignal och kan därför störa dess biologiska funktioner och leda till metabola störningar, såsom typ 2-diabetes mellitus . I många typer av human cancer observeras ofta hyperaktivering av mTORC2 orsakad av mutationer och avvikande amplifieringar av mTORC2-kärnkomponenter. På metabolisk nivå stimulerar aktivering av mTORC2 processer relaterade till förändring av glukosmetabolismen i cancerceller, helt och hållet känd som Warburg-effekten . mTORC2-medierad lipogenes har kopplats till främjande av hepatocellulärt karcinom genom stimulering av glycerofosfolipid- och sfingolipidsyntes .

Även om mTORC2 är akut okänslig för rapamycin , upphäver kronisk rapamycinbehandling mTORC2-signalering, vilket leder till insulinresistens och glukosintolerans . Däremot resulterade dietadministrering av Torin1, en dubbel mTORC1/2-hämmare, i förlängd livslängd i D . melanogaster utan minskning av fertilitet och Akt haploinsufficiens, ett mTORC2 nedströmsmål, förlängd livslängd hos möss.

mTORC2-vägarna spelar en avgörande roll i patogenesen av lungfibros , och hämmare av dess aktiva plats såsom sapanisertib (MLN-0128) har potential vid behandling av denna sjukdom och liknande fibrotiska lungsjukdomar.

Kronisk mTORC2-aktivitet kan spela en roll vid systemisk lupus erythematosus genom att försämra lysosomfunktionen.

Studier som använder möss med vävnadsspecifik förlust av Rictor , och därmed inaktiv mTORC2, har funnit att mTORC2 spelar en avgörande roll i regleringen av glukoshomeostas . Leverspecifik störning av mTORC2 genom leverdeletion av genen Rictor leder till glukosintolerans, leverinsulinresistens, minskad leverlipogenes och minskad manlig livslängd. Fettspecifik störning av mTORC2 genom radering av Rictor kan skydda från en diet med hög fetthalt hos unga möss, men resulterar i leversteatos och insulinresistens hos äldre möss. Rollen av mTORC2 i skelettmuskulaturen har tagit tid att avslöja, men genetisk förlust av mTORC2/ Rictor i skelettmuskulaturen resulterar i minskat insulinstimulerat glukosupptag och resistens mot effekterna av en mTOR-kinashämmare på insulinresistens, vilket framhäver en avgörande roll. för mTOR i regleringen av glukoshomeostas i denna vävnad. Förlust av mTORC2/ Rictor i pankreatiska betaceller resulterar i minskad betacellmassa och insulinutsöndring, och hyperglykemi och glukosintolerans. mTORC2-aktivitet i hypotalamus hos möss ökar med åldern, och radering av Rictor i hypotalamiska neuroner främjar fetma, skörhet och kortare livslängd hos möss.

externa länkar

• TOR+complex+2 vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)}