PKC alfa

PRKCA
Tillgängliga strukturer
PDB Ortologisk sökning:
Identifierare
, AAG6, PKC-alfa, PKCA, PRKACA, proteinkinas C alfa, PKCI+/-, PKCalpha
Externa IDs
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (protein)

Plats (UCSC)
PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Proteinkinas C alfa ( PKCα ) är ett enzym som hos människor kodas av PRKCA -genen .

Fungera

Proteinkinas C (PKC) är en familj av serin- och treoninspecifika proteinkinaser som kan aktiveras av kalcium och den andra budbäraren diacylglycerol. PKC-familjemedlemmar fosforylerar en mängd olika proteinmål och är kända för att vara involverade i olika cellulära signalvägar. PKC-familjemedlemmar fungerar också som huvudreceptorer för forbolestrar , en klass av tumörpromotorer. Varje medlem av PKC-familjen har en specifik uttrycksprofil och tros spela en distinkt roll i celler. Proteinet som kodas av denna gen är en av PKC-familjens medlemmar. Detta kinas har rapporterats spela roller i många olika cellulära processer, såsom celladhesion , celltransformation, cellcykelkontrollpunkt och cellvolymkontroll. Knockoutstudier på möss tyder på att detta kinas kan vara en fundamental regulator av hjärtkontraktilitet och Ca 2+ -hantering i myocyter.

Proteinkinas C-alfa (PKC-α) är en specifik medlem av proteinkinasfamiljen . Dessa enzymer kännetecknas av deras förmåga att lägga till en fosfatgrupp till andra proteiner och därmed ändra deras funktion. PKC-a har studerats i stor omfattning i vävnaderna hos många organismer inklusive drosophila, xenopus, ko, hund, kyckling, människa, apa, mus, gris och kanin. Många studier genomförs för närvarande som undersöker strukturen, funktionen och regleringen av detta enzym. De senaste undersökningarna om detta enzym inkluderar dess allmänna reglering, leverfunktion och hjärtfunktion.

förordning

PKC-α är unik i sitt regleringssätt jämfört med andra kinaser inom denna familj. I allmänhet regleras proteinkinasfamiljen av allosterisk reglering, bindningen av en modulerande molekyl som åstadkommer en konformationsförändring i enzymet och därmed en förändring av enzymets aktivitet. Det primära sättet för PKC-a:s reglering involverar emellertid dess interaktion med cellmembranet, inte direkt interaktion med specifika molekyler. Cellmembranet består av fosfolipider . Vid varmare temperaturer existerar fosfolipider i ett mer flytande tillstånd som ett resultat av ökad intramolekylär rörelse. Ju mer flytande cellmembranet är, desto större aktivitet har PKC-a. Vid kallare temperaturer finns fosfolipider i fast tillstånd med begränsad rörelse. När fosfolipider blir stationära antar de en speciell orientering i membranet. Fosfolipider som stelnar i en oregelbunden eller vinklad orientering med avseende på membranet kan minska PKC-a:s aktivitet.

Cellmembranets sammansättning kan också påverka PKC-a:s funktion. Närvaron av kalciumjoner, magnesiumjoner och diacylglyceroler (DAG) är de viktigaste eftersom de påverkar membranets hydrofoba domän. Varierande koncentrationer av dessa tre komponenter utgör en längre eller kortare längd av den hydrofoba domänen. Membran med långa hydrofoba domäner resulterar i minskad aktivitet eftersom det är svårare för PKC-a att sätta in i membranet. Vid låga koncentrationer är den hydrofoba domänen kortare vilket gör att PKC-a lätt kan införas i membranet och dess aktivitet ökar.

Exempel på DAG-regulator, långa kol-väte-svansar ökar den hydrofoba domänen av cellmembranet och minskar PKC-a:s aktivitet

Sekundär struktur

Med hjälp av infraröda spektroskopitekniker har forskare visat att den sekundära strukturen av PKC alfa består av cirka 44 % beta-ark och nästan 22 % alfaspiraler vid 20 °C. Vid tillsats av kalciumjoner observerades en liten ökning av beta-ark till 48 %. Ytterligare ligander som normalt är associerade med PKC alfa, såsom PMA, ATP och fosfolipider, hade ingen effekt på sekundär struktur.

Strukturen av PKC alfa bevarades bättre under denaturering av enzymet vid 75 °C i närvaro av kalciumjoner än i frånvaro av dessa. I en studie betaarksammansättningen endast med 13 % med kalciumjoner närvarande jämfört med 19 % när de saknades.

Roll

Epitel

Ett annat forskningsfält har visat att PKC-α spelar en viktig roll i epitelvävnad , den vävnad som täcker alla yttre och inre ytor av kroppen. Specifikt är PKC-α involverad i att förändra funktionen hos täta korsningar . Täta korsningar finns vid mötespunkten mellan två celler. Här smälter tight junctions samman för att bilda en ogenomtränglig barriär för inte bara stora molekyler som proteiner, utan även mindre molekyler som vatten. Detta förhindrar främmande molekyler från att komma in i cellen och hjälper till att reglera cellens inre miljö. Celler infekterade med vissa typer av epitelcancer uppvisar ökad PKC-a-aktivitet. Detta är ett resultat av en förändring i formen på cellmembranet, särskilt i de områden där täta förbindelser finns. Med större aktivitet av PKC-α förlorar de täta korsningarna sin förmåga att bilda en tät barriär. Detta orsakar en ökad läckage av täta junctions och därmed förflyttning av molekyler in i cellerna. I tarmområden kan luminala tillväxtfaktorer komma in i cellen och öka celltillväxthastigheten . Detta anses vara ett reklamevenemang som kan förlänga vissa epiteliala cancerformer.

PKC-familjen av proteiner och deras roll i tight junctions

Lever

Mycket av forskningen om PKC alfa som hänför sig till dess roll i levervävnad involverar effekterna av gallsyror på fosforyleringsmekanismen hos PKC-familjen av proteiner. Tidigare forskning har bekräftat att gallsyran CDCA hämmar det friska glukagonsvaret genom en fosforyleringsrelaterad sekvens. I relaterade studier som ytterligare testade effekterna av CDCA på hepatocyter, visade sig CDCA ha inducerat PKC-translokation till plasmamembranet. PKC alfa gynnades i denna process framför PKC delta. Konsekvenserna av detta fynd är att ökad interaktion mellan glukagonreceptorn och PKC-alfa kan inträffa.

Hjärta

PKC alfa är ett av de mindre studerade proteinerna i PKC-familjen eftersom det inte är starkt reglerat i det allvarliga medicinska tillståndet som kallas akut myokardischemi, vilket beror på bristande blodtillförsel till myokardiet (hjärtmuskelvävnad). Ny forskning om rollen av PKC alfa i hjärtvävnad har visat att det har en viktig roll för att stimulera hypertrofi . Detta visades genom förmågan hos agonistförmedlad hypertrofi att stoppas endast som ett resultat av hämningen av PKC alfa i ett experiment in situ. I ytterligare in vivo- forskning med möss visade det transgena överuttrycket av PKC alfa ingen effekt på hjärttillväxt, och hämningen av PKC alfa visade ingen effekt på hypertrofisk respons på ökat hjärttryck. Tvärtom, forskning har visat att avlägsnande av PKC alfa helt och hållet förbättrade hjärtats förmåga att dra ihop sig.

Sammanfattningsvis pekar forskning i riktning mot att PKC alfas roll i hjärtvävnad har större inverkan som en regulator av kontraktilitet än av hypertrofi . I en annan studie uttrycktes de bindande peptiderna, RACK och andra härledda från PKC beta, i mushjärtan. Den genetiska koden för dessa proteiner liknar den för alla isoformer av PKC-familjen (alfa, beta och gamma). Som sådan kan RACK och andra proteiner reglera uttrycket av alla PKC-familjens proteiner. I just denna studie påverkades dock endast PKC alfa. Återigen orsakade överuttryck minskad kontraktil prestanda, medan hämning såg ökad prestanda.

Minne och PTSD

Forskarna ledda av neuroforskaren Dominique de Quervain vid universitetet i Basel i Schweiz använde minnestester och DNA-studier för att dra slutsatsen att personer som bar en viss DNA-signatur i minst en kopia av en gen som kodar för proteinkinas C alfa hade starkare minne än deras kamrater; och hjärnskanningar av personer med den genetiska signaturen visar starkare hjärnaktivering i delar av den prefrontala cortex jämfört med de som saknade den genetiska egenskapen. Teamet tittade på de rwandiska flyktingarna som hade överlevt folkmordet 1994 och fann att risken för PTSD hos flyktingar med stark minnessignatur är dubbelt så stor som hos flyktingar utan den genetiska signaturen.

Cellmembranet

Typiskt reaktionsschema för PKC alfa

PKC-a visar viktig reglering av fosfolipas D . Fosfolipas D är lokaliserat på plasmamembranet och ansvarar för att hydrolysera fosfatidylkolin till fosfatidinsyra och kolin . Forskning har visat att fosfolipas D kan spela roller i tumörbildning genom att förändra cellulära händelser såsom invasion och migration. Punktmutationer vid särskilda fenylalaninrester har visat sig hämma PKC-a:s förmåga att aktivera fosfolipas D. Pågående forskning bedrivs för att undersöka PKC-a:s hämmande effekter. Forskare hoppas kunna lära sig hur man kan utnyttja PKC-a:s förmåga att minska fosfolipas D:s aktivitet och använda denna funktion för att skapa läkemedel mot cancer.

En annan genombrottsgren av forskningen om PKC-α gäller dess roll i erytrocytutvecklingen (röda blodkroppar). För närvarande förstår forskare att PKC-α är korrelerad med differentieringen av erytroida progenitorceller i benmärgen. Dessa odifferentierade celler ger upphov till massan av röda blodkroppar som finns i blodet. Framtida forskningssträvanden försöker finna om det är aktivering eller hämning av PKC-α som påverkar utvecklingen av erytrocyter. Genom att svara på denna fråga hoppas forskarna få insikt i olika typer av hematologiska sjukdomar som aplastisk anemi och leukemi.

Patologi

Ökad aktivering av PKCa är associerad med tillväxt och invasion av cancer. Höga nivåer av PKCα är kopplade till malign hjärncancer. Dessutom är en hög proliferationshastighet av gliomtumörceller resultatet av överuttryck av isozym PKCa.

Interaktioner

PKC alfa har visat sig interagera med:

Vidare läsning

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=PKC_alpha&oldid=1124726530 "