Obscurin

OBSCN
Tillgängliga strukturer PDB Ortologisk sökning: Lista över PDB-id-koder
Identifierare
	, ARHGEF30, UNC89, obscurin, cytoskelettkalmodulin och titin-interagerande RhoGEF
Externa IDs
Genplacering ( Human ) Chr. Band Start Slutet
Genplacering ( Mus ) Chr. Band Start Slutet
RNA uttrycksmönster Bgee Mänsklig Mus (ortolog) BioGPS n/a
Genontologi Molekylär funktion Cellkomponent Biologisk process Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer Arter Mänsklig Mus Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (protein) Plats (UCSC) PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Obscurin är ett protein som hos människor kodas av OBSCN -genen . Obscurin tillhör familjen av jättelika sarkomeriska signalproteiner som inkluderar titin och nebulin . Obscurin uttrycks i hjärt- och skelettmuskler och spelar en roll i organiseringen av myofibriller under sarkomermontering . En mutation i OBSCN -genen har associerats med hypertrofisk kardiomyopati och förändrade obscurinproteinegenskaper har associerats med andra muskelsjukdomar.

Strukturera

Humant obskurin kan existera som multipla splitsningsvarianter på cirka 720 kDa, men fullängdsnaturen för endast en har hittills beskrivits. Obscurin uttrycks i hjärt- och skelettmuskler. Obscuringenen sträcker sig över mer än 150 kb, innehåller över 80 exoner. Det kodade proteinet innehåller 68 Ig-domäner , 2 fibronektindomäner, 1 kalcium/kalmodulinbindande domän, 1 RhoGEF-domän med en associerad PH-domän och 2 serin-treoninkinasdomäner. Den dominerande platsen för obscurin i mogna myofibriller är vid det sarkomeriska M-bandet . Titin , obscurin, obscurin-like-1 och myomesin bildar ett ternärt komplex vid sarkomeriska M-band som är avgörande för sarkomermekaniken .

Fungera

Obscurin tillhör familjen av jättelika sarkomeriska signalproteiner som inkluderar titin och nebulin och kan ha en roll i organiseringen av myofibriller under montering och kan förmedla interaktioner mellan det sarkoplasmatiska retikulum och myofibriller . Obscurin är den huvudsakliga cytoplasmatiska liganden för små ankyrin 1 (sANK1), ett sarkoplasmatiskt retikulärt protein, och ställningsfunktionen hos obscurin verkar förhindra nedbrytning av sANK1 . Dessa data indikerar att obscurin fungerar som en signallänk mellan de sarkomeriska och sarkoplasmatiska retikulära domänerna, Obscurin spelar en roll i bildandet av nya sarkomerer under myofibrilmontering . specifikt vid den sarkomeriska periferin där platser för initiering och progression av myofibrilogenes ligger. Obscurin verkar vara nödvändigt för korrekt inkorporering av myosinfilament i sarkomerer och i sammansättningen av A-band . Dessutom är kinasdomänerna av obscurin enzymatiskt aktiva och verkar vara involverade i regleringen av celladhesion.

Klinisk signifikans

Obscurin har visat sig uppvisa en sjukdomsrelaterad isoformbyte hos patienter med dilaterad kardiomyopati . En obskurinmutation Arg 4344 Gln identifierades hos patienter med hypertrofisk kardiomyopati , som störde bindningen av obskurin till Z9-Z10-domänerna av titin . En senare studie kunde dock inte reproducera denna effekt. På grund av brist på mekanistiska bevis och den höga prevalensen bland afroamerikaner anses Arg4344Gln-varianten för närvarande inte vara patogen. Mutationer fann att genen som kodar för titin hos patienter med lem-gördel muskeldystrofi 2J eller Salih myopati minskar titins förmåga att binda obscurin, vilket tyder på att detta kan vara orsaken till sjukdomsmanifestationen.

Interaktioner

Obscurin har visats interagera med Titin , specifikt med Novex-3 från Titin , ett 6,5 kb exon beläget uppströms om det hjärtspecifika N2B - exonet . Den C-terminala regionen av Obscurin interagerar med den cytoplasmatiska domänen av lilla ankyrin 1 och med exon 43'-regionen av ankyrin B. Ig3 från obscurin binder myomesin vid länken mellan My4 och My5.

Vidare läsning

•   Nagase T, Kikuno R, Nakayama M, Hirosawa M, Ohara O (aug 2000). "Förutsägelse av de kodande sekvenserna för oidentifierade mänskliga gener. XVIII. De fullständiga sekvenserna av 100 nya cDNA-kloner från hjärnan som kodar för stora proteiner in vitro" . DNA-forskning . 7 (4): 273–81. doi : 10.1093/dnares/7.4.271 . PMID 10997877 .
•   Bang ML, Centner T, Fornoff F, Geach AJ, Gotthardt M, McNabb M, Witt CC, Labeit D, Gregorio CC, Granzier H, Labeit S (november 2001). "Den kompletta gensekvensen av titin, uttryck av en ovanlig ca 700 kDa titinisoform, och dess interaktion med obscurin identifierar ett nytt Z-linje till I-band länksystem" . Cirkulationsforskning . 89 (11): 1065–72. doi : 10.1161/hh2301.100981 . PMID 11717165 .
•    Bagnato P, Barone V, Giacomello E, Rossi D, Sorrentino V (januari 2003). "Bindning av en ankyrin-1 isoform till obscurin tyder på en molekylär koppling mellan det sarkoplasmatiska retikulumet och myofibriller i tvärstrimmiga muskler" . Journal of Cell Biology . 160 (2): 245–53. doi : 10.1083/jcb.200208109 . PMC 2172649 . PMID 12527750 .
•    Kontrogianni-Konstantopoulos A, Jones EM, Van Rossum DB, Bloch RJ (mars 2003). "Obscurin är en ligand för små ankyrin 1 i skelettmuskulaturen" . Cellens molekylärbiologi . 14 (3): 1138–48. doi : 10.1091/mbc.E02-07-0411 . PMC 151585 . PMID 12631729 .
•   Kontrogianni-Konstantopoulos A, Catino DH, Strong JC, Randall WR, Bloch RJ (juli 2004). "Obscurin reglerar organiseringen av myosin i A-band". American Journal of Physiology. Cellfysiologi . 287 (1): C209-17. doi : 10.1152/ajpcell.00497.2003 . PMID 15013951 .
•    Brandenberger R, Wei H, Zhang S, Lei S, Murage J, Fisk GJ, Li Y, Xu C, Fang R, Guegler K, Rao MS, Mandalam R, Lebkowski J, Stanton LW (juni 2004). "Transkriptomkarakterisering belyser signalnätverk som styr mänsklig ES-celltillväxt och differentiering". Natur Bioteknik . 22 (6): 707–16. doi : 10.1038/nbt971 . PMID 15146197 . S2CID 27764390 .
•    Sutter SB, Raeker MO, Borisov AB, Russell MW (juli 2004). "Ortologt förhållande mellan obscurin och Unc-89: fylogeni av en ny familj av tandemmyosin lättkedjekinaser" ( PDF) . Utvecklingsgener och evolution . 214 (7): 352–9. doi : 10.1007/s00427-004-0413-5 . hdl : 2027.42/47514 . PMID 15185077 . S2CID 7676954 .
•    Borisov AB, Sutter SB, Kontrogianni-Konstantopoulos A, Bloch RJ, Westfall MV, Russell MW (mars 2006). "Obskurins väsentlig roll i hjärtmyofibrillogenes och hypertrofisk respons: bevis från små störande RNA-medierad gentystnad" ( PDF) . Histokemi och cellbiologi . 125 (3): 227–38. doi : 10.1007/s00418-005-0069-x . hdl : 2027.42/47398 . PMID 16205939 . S2CID 13623244 .
•    Kimura K, Wakamatsu A, Suzuki Y, Ota T, Nishikawa T, Yamashita R, Yamamoto J, Sekine M, Tsuritani K, Wakaguri H, Ishii S, Sugiyama T, Saito K, Isono Y, Irie R, Kushida N, Yoneyama T , Otsuka R, Kanda K, Yokoi T, Kondo H, Wagatsuma M, Murakawa K, Ishida S, Ishibashi T, Takahashi-Fujii A, Tanase T, Nagai K, Kikuchi H, Nakai K, Isogai T, Sugano S (januari 2006 ). "Diversifiering av transkriptionsmodulering: storskalig identifiering och karakterisering av förmodade alternativa promotorer av mänskliga gener" . Genomforskning . 16 (1): 55–65. doi : 10.1101/gr.4039406 . PMC 1356129 . PMID 16344560 .
•    Fukuzawa A, Idowu S, Gautel M (2007). "Fullständig mänsklig genstruktur av obscurin: implikationer för isoformgenerering genom differentiell splitsning". Journal of Muscle Research and Cell Motility . 26 (6–8): 427–34. doi : 10.1007/s10974-005-9025-6 . PMID 16625316 . S2CID 20522555 .
•    Price ND, Trent J, El-Naggar AK, Cogdell D, Taylor E, Hunt KK, Pollock RE, Hood L, Shmulevich I, Zhang W (feb 2007). "Mycket exakt två-gen klassificerare för differentiering av gastrointestinala stromala tumörer och leiomyosarkom" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 104 (9): 3414–9. Bibcode : 2007PNAS..104.3414P . doi : 10.1073/pnas.0611373104 . PMC 1805517 . PMID 17360660 .
•    Bowman AL, Kontrogianni-Konstantopoulos A, Hirsch SS, Geisler SB, Gonzalez-Serratos H, Russell MW, Bloch RJ (april 2007). "Olika obskurinisoformer lokaliseras till olika platser vid sarkomerer" . FEBS Bokstäver . 581 (8): 1549–54. doi : 10.1016/j.febslet.2007.03.011 . PMC 1899168 . PMID 17382936 .
•   Arimura T, Matsumoto Y, Okazaki O, Hayashi T, Takahashi M, Inagaki N, Hinohara K, Ashizawa N, Yano K, Kimura A (okt 2007). "Strukturell analys av obskuringenen i hypertrofisk kardiomyopati". Biokemisk och biofysisk forskningskommunikation . 362 (2): 281–7. doi : 10.1016/j.bbrc.2007.07.183 . PMID 17716621 .
•   Borzok MA, Catino DH, Nicholson JD, Kontrogianni-Konstantopoulos A, Bloch RJ (november 2007). "Kartering av bindningsstället på liten ankyrin 1 för obscurin" . Journal of Biological Chemistry . 282 (44): 32384–96. doi : 10.1074/jbc.M704089200 . PMID 17720975 .