IκB kinas
| IkappaB | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| kinasidentifierare | |||||||||
| EG nr. | 2.7.11.10 | ||||||||
| CAS-nr. | 159606-08-3 | ||||||||
| Databaser | |||||||||
| IntEnz | IntEnz-vy | ||||||||
| BRENDA | BRENDA inträde | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme-vy | ||||||||
| KEGG | KEGG inträde | ||||||||
| MetaCyc | Metabolisk väg | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| PDB- strukturer | RCSB PDB PDBe PDB summa | ||||||||
| Genontologi | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
IκB -kinaset ( IkappaB-kinas eller IKK ) är ett enzymkomplex som är involverat i att sprida det cellulära svaret på inflammation .
IKB-kinasenzymkomplexet är en del av uppströms NF-KB- signaltransduktionskaskaden . Proteinet IκBα (hämmare av nukleär faktor kappa B) inaktiverar NF-KB- transkriptionsfaktorn genom att maskera de nukleära lokaliseringssignalerna (NLS) för NF-KB-proteiner och hålla dem sekvestrerade i ett inaktivt tillstånd i cytoplasman. Specifikt fosforylerar IKK det hämmande IκBα-proteinet. Denna fosforylering resulterar i dissociationen av IκBα från NF-KB. NF-KB, som nu är fri, migrerar in i kärnan och aktiverar uttrycket av minst 150 gener; av vilka några är anti-apoptotiska.
Katalyserad reaktion
Inom enzymologi är ett IκB-kinas ( EC 2.7.11.10 ) ett enzym som katalyserar den kemiska reaktionen :
- ATP + IκB protein ADP + IκB fosfoprotein
Således är de två substraten för detta enzym ATP- och IκB-protein , medan dess två produkter är ADP- och IκB-fosfoprotein.
Detta enzym tillhör familjen transferaser , speciellt de som överför en fosfatgrupp till sidokedjans syreatom i serin eller treoninrester i proteiner ( protein-serin/treoninkinaser) . Det systematiska namnet på denna enzymklass är ATP:[IκB protein] fosfotransferas.
Strukturera
IκB-kinaskomplexet består av tre underenheter som var och en kodas av en separat gen:
- IKK-α (även känd som IKK1 ) ( CHUK )
- IKK-β (även känd som IKK2 ) ( IKBKB )
- IKK-γ (även känd som NEMO ) ( IKBKG )
α- och β-subenheterna är tillsammans katalytiskt aktiva medan y-subenheten har en reglerande funktion.
IKK-a- och IKK-β- kinassubenheterna är homologa i struktur, sammansatta av en kinasdomän, såväl som leucinblixtlås- och helix-loop-helix- dimeriseringsdomäner, och en karboxiterminal NEMO-bindande domän (NBD). Mutationsstudier har avslöjat identiteten för NBD-aminosyrasekvensen som leucin-aspartat-tryptofan-serin-tryptofan-leucin, kodad av resterna 737-742 och 738-743 av IKK-a respektive IKK-β. Den regulatoriska IKK-y-subenheten, eller NEMO, är sammansatt av två lindade spiraldomäner , en dimeriseringsdomän för leucin blixtlås och en zinkfingerbindande domän. Specifikt binder NH2-terminalen av NEMO till NBD-sekvenserna på IKK-α och IKK-β, vilket lämnar resten av NEMO tillgänglig för interaktion med regulatoriska proteiner.
|
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Fungera
IκB-kinasaktivitet är väsentlig för aktivering av medlemmar av kärnfaktor-kB (NF-KB) familjen av transkriptionsfaktorer, som spelar en grundläggande roll i lymfocytimmunoreglering. Aktivering av den kanoniska, eller klassiska, NF-KB-vägen börjar som svar på stimulering av olika pro-inflammatoriska stimuli, inklusive lipopolysackarid (LPS) uttryckt på ytan av patogener, eller frisättning av pro-inflammatoriska cytokiner såsom tumörnekrosfaktor ( TNF) eller interleukin-1 (IL-1). Efter immuncellstimulering leder en signaltransduktionskaskad till aktiveringen av IKK-komplexet, en händelse som kännetecknas av bindningen av NEMO till de homologa kinassubenheterna IKK-α och IKK-β. IKK-komplexet fosforylerar serinrester (S32 och S36) inom den aminoterminala domänen av hämmare av NF-KB (IκBα) vid aktivering, vilket leder till dess ubiquitination och efterföljande nedbrytning av proteasomen . Nedbrytning av IκBα frisätter den prototypiska p50-p65-dimeren för translokation till kärnan, där den binder till KB-ställen och styr NF-KB-beroende transkriptionsaktivitet. NF-KB-målgener kan differentieras genom sina olika funktionella roller inom lymfocytimmunoreglering och inkluderar positiva cellcykelregulatorer, anti-apoptotiska och överlevnadsfaktorer och pro-inflammatoriska gener. Tillsammans främjar aktivering av dessa immunreglerande faktorer lymfocytproliferation, differentiering, tillväxt och överlevnad.
förordning
Aktivering av IKK-komplexet är beroende av fosforylering av serinrester inom kinasdomänen av IKK-β, även om IKK-a-fosforylering sker samtidigt i endogena system. Rekrytering av IKK-kinaser av de regulatoriska domänerna av NEMO leder till fosforylering av två serinrester inom aktiveringsslingan av IKK-β, vilket flyttar aktiveringsslingan bort från den katalytiska fickan, vilket ger tillgång till ATP- och IκBα-peptidsubstrat. Vidare kan IKK-komplexet genomgå trans-autofosforylering, där den aktiverade IKK-β-kinassubenheten fosforylerar sin intilliggande IKK-α-subenhet, såväl som andra inaktiva IKK-komplex, vilket resulterar i höga nivåer av IκB-kinasaktivitet. Efter IKK-medierad fosforylering av IκBα och den efterföljande minskningen av IκB-överflöd, genomgår de aktiverade IKK-kinassubenheterna omfattande karboxiterminal autofosforylering , och når ett lågaktivitetstillstånd som är ytterligare mottagligt för fullständig inaktivering av fosfataser när uppströms inflammatorisk signalering avtar.
Avreglering och sjukdom
Även om det är funktionellt adaptivt som svar på inflammatoriska stimuli, har avreglering av NF-KB-signalering utnyttjats i olika sjukdomstillstånd. Ökad NF-KB-aktivitet som ett resultat av konstitutiv IKK-medierad fosforylering av IκBα har observerats vid utveckling av ateroskleros , astma , reumatoid artrit , inflammatoriska tarmsjukdomar och multipel skleros . Specifikt främjar konstitutiv NF-KB-aktivitet kontinuerlig inflammatorisk signalering på molekylär nivå som översätts till kronisk inflammation fenotypiskt. Dessutom förklarar förmågan hos NF-KB att samtidigt undertrycka apoptos och främja kontinuerlig lymfocyttillväxt och -proliferation dess intima samband med många typer av cancer.
Klinisk signifikans
Detta enzym deltar i 15 vägar relaterade till metabolism : MapK-signalering , apoptos , Toll-liknande receptorsignalering , T-cellsreceptorsignalering , B-cellsreceptorsignalering , insulinsignalering , adipokinsignalering , Typ 2-diabetes mellitus , epitelcellssignalering i helicobacter pylori , pankreascancer , prostatacancer , kronisk myeloid leukemi , akut myeloid leukemi och småcellig lungcancer .
Hämning av IκB-kinas (IKK) och IKK-relaterade kinaser, IKBKE (IKKε) och TANK-bindande kinas 1 (TBK1), har undersökts som ett terapeutiskt alternativ för behandling av inflammatoriska sjukdomar och cancer. Den småmolekylära hämmaren av IKK-β SAR113945, utvecklad av Sanofi-Aventis, utvärderades hos patienter med knäartros.
Vidare läsning
- Zandi E, Rothwarf DM, Delhase M, Hayakawa M, Karin M (1997). "IkappaB-kinaskomplexet (IKK) innehåller två kinassubenheter, IKKalpha och IKKbeta, nödvändiga för IkappaB-fosforylering och NF-kappaB-aktivering" . Cell . 91 (2): 243–52. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80406-7 . PMID 9346241 . S2CID 6399108 .
- Viatour P, Merville MP, Bours V, Chariot A (2005). "Fosforylering av NF-kappaB- och IkappaB-proteiner: implikationer i cancer och inflammation" ( PDF) . Trender Biochem. Sci . 30 (1): 43–52. doi : 10.1016/j.tibs.2004.11.009 . PMID 15653325 .
externa länkar
- I-kappa+B+Kinase vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
