Jämfört med de andra medlemmarna i denna familj (Raf-1 och B-Raf), är mycket lite känt om A-Raf. Det verkar dela många av egenskaperna hos de andra isoformerna, men dess biologiska funktioner är inte lika grundligt undersökta. Alla tre Raf-proteinerna är involverade i MAPK-signalvägen.
Det finns flera sätt som A-Raf skiljer sig från de andra Raf-kinaserna. A-Raf är den enda steroidhormonreglerade Raf-isoformen. Dessutom har A-Raf-proteinet aminosyrasubstitutioner i en negativt laddad region uppströms om kinasdomänen (N-regionen). Detta kan vara ansvarigt för dess låga basala aktivitet.
Liksom Raf-1 och B-Raf aktiverar A-Raf MEK-proteiner som orsakar aktivering av ERK och i slutändan leder till cellcykelprogression och cellproliferation. Alla tre Raf-proteinerna finns i cytosolen i sitt inaktiva tillstånd när de är bundna till 14-3-3. I närvaro av aktivt Ras translokeras de till plasmamembranet. Bland Ras-kinasfamiljen har A-Raf den lägsta kinasaktiviteten mot MEK-proteiner i Raf-kinasfamiljen. Det är således möjligt att A-Raf har andra funktioner utanför MAPK-vägen eller att den hjälper de andra Raf-kinaserna att aktivera MAPK-vägen. Förutom att fosforylera MEK, hämmar A-Raf även MST2, en tumörsuppressor och proapoptotisk kinas som inte finns i MAPK-vägen. Genom att hämma MST2 kan A-Raf förhindra att apoptos uppstår. Denna hämning är emellertid endast möjlig när splitsningsfaktorns heterogena nukleära ribonukleoprotein H (hnRNP H) upprätthåller uttrycket av ett fullängds A-Raf-protein. Tumörceller överuttrycker ofta hnRNP H. När hnRNP H är nedreglerad splitsas A-RAF-genen alternativt. Detta förhindrar uttryck av fullängds A-Raf-protein. Således leder överuttryck av hnRNP H i tumörceller till fullängdsuttryck av A-Raf som sedan hämmar apoptos, vilket gör att cancerceller som bör förstöras förblir vid liv.
A-Raf binder också till pyruvatkinas M2 (PKM2), återigen utanför MAPK-vägen. PKM2 är ett isozym av pyruvatkinas som är ansvarigt för Warburg-effekten i cancerceller. A-Raf uppreglerar aktiviteten av PKM2 genom att främja en konformationsförändring i PKM2. Detta gör att PKM2 övergår från sin lågaktiva dimera form till en högaktiv tetramer form. I cancerceller bestämmer förhållandet mellan dimera och tetramera former av PKM2 vad som händer med glukoskol. Om PKM2 är i dimer form kanaliseras glukos till syntetiska processer såsom nukleinsyra-, aminosyra- eller fosfolipidsyntes. Om A-Raf är närvarande är det mer sannolikt att PKM2 är i tetramer form. Detta gör att mer glukoskol omvandlas till pyruvat och laktat, vilket producerar energi till cellen. Således kan A-Raf kopplas till reglering av energimetabolism och celltransformation, som båda är mycket viktiga vid tumörbildning.
Dessutom har forskare föreslagit en modell för hur A-Raf är kopplat till endocytos. Uppströms om A-Raf aktiveras receptortyrosinkinaser (RTK), vilket leder till RAS-medierad aktivering av Raf-kinaser, inklusive A-Raf. När A-Raf har aktiverats binder den till membran rika på fosfatidylinositol 4,5-bisfosfat (PtdIns (4,5)P 2 och signalerar endosomer. Detta leder till aktivering av ARF6, en central regulator av endocytisk trafficking.
Popescu NC, Mark GE (1989). "Lokalisering av pKs-genen, en raf-relaterad sekvens på mänskliga kromosomer X och 7". Onkogen . 4 (4): 517–9. PMID 2717185 .
