MAP kinas kinas kinas

Mitogenaktiverade
proteinkinaskinaskinasidentifierare
EG nr. 2.7.11.25
CAS-nr. 146702-84-3
Databaser
IntEnz IntEnz-vy
BRENDA BRENDA inträde
ExPASy NiceZyme-vy
KEGG KEGG inträde
MetaCyc Metabolisk väg
PRIAM profil
PDB- strukturer RCSB PDB PDBe PDB summa
Sök
PMC artiklar
PubMed artiklar
NCBI proteiner

Mitogen Activated Protein (MAP) kinaskinaskinas , MAPKKK (eller MAP3K ) är ett serin/treonin-specifikt proteinkinas som verkar på MAP-kinaskinas . Därefter aktiverar MAP-kinaskinas MAP-kinas. Flera typer av MAPKKK kan existera men kännetecknas främst av de MAP-kinaser de aktiverar. MAPKKKs stimuleras av ett stort antal stimuli, främst miljö- och intracellulära stressorer. MAPKKK är ansvarig för olika cellfunktioner såsom cellproliferation, celldifferentiering och apoptos . Signalernas varaktighet och intensitet avgör vilken väg som följer. Dessutom hjälper användningen av proteinställningar till att placera MAPKKK i omedelbar närhet av dess substrat för att möjliggöra en reaktion. Slutligen, eftersom MAPKKK är involverat i en serie av flera vägar, har det använts som ett terapeutiskt mål för cancer, amyloidos och neurodegenerativa sjukdomar. Hos människor finns det minst 19 gener som kodar för MAP-kinaskinaskinaser:

Klasser av MAPKKK och deras funktioner

Det finns flera klasser av MAPKKK, och alla är uppströms om MAP-kinaser. Det finns tre huvudklasser av MAP-kinaser och regleras av deras respektive MAPKKKs. Dessa MAP-kinaser inkluderar de extracellulära reglerade kinaserna (ERKs), de c-Jun N-terminala kinaserna (JNKs) och p38 MAP-kinasen. ERKs regleras av Raf-familjen av MAPKKKs och är ansvariga för celltillväxt, differentiering och meios. Den kanske bäst karakteriserade MAP3K är medlemmarna i den onkogena RAF-familjen (RAF1, BRAF, ARAF), som är effektorer av mitogen ras-signalering och som aktiverar ERK1/2 (MAPK3/MAPK1)-vägen, genom aktivering av MEK1(MAP2K1) och MEK2(MAP2K2). JNKs regleras av MEKK 1/4, MLK 2/3 och ASK 1 MAPKKKs. p38 MAPK regleras av MEKK 1-4 och TAO 1/2 familjer av MAPKKKs och är ansvarig för inflammation, apoptos, celldifferentiering och cellcykelreglering. Bestämningen av vilken kaskad som följs baseras på typen av signal, bindningsstyrkan och bindningslängden.

MEKK1 aktiverar MAPK8/JNK genom fosforylering av dess aktivator SEK1( MAP2K4 ).

MAP3K3 reglerar direkt MAPK8/JNK och extracellulära signalreglerade proteinkinas (ERK) vägar genom att aktivera SEK och MEK1/2 respektive; det reglerar inte p38- vägen.

MAP3K7 (TAK1) deltar i reglering av transkription genom att transformera tillväxtfaktor-beta ( TGF-beta) .

Aktivering och avaktivering av MAPKKK

De mest uppströms stimuli som aktiverar MAPKKK är antingen stress eller tillväxtfaktorer. Detta inkluderar mitogener, inflammatoriska cytokiner, ER-stress, oxidativ stress, UV-strålning och DNA-skador. De flesta MAPKKK aktiveras genom GPCR där signalen från stimuli binder till GPCR och GTPas-aktiviteten hos g-proteinet aktiverar nedströms MAPKKK. Andra mekanismer för MAPKKK finns. Till exempel aktiveras MAPKKK ASK-1 av ett receptortyrosinkinas specifikt för en tumörnekrosfaktor. Eftersom MAPKKK aktiveras genom tillsats av en fosfatgrupp på en serin/treoninrest, deaktiveras de av ett fosfatas. Ett vanligt fosfatas som används i ASK-1-reglering är PP5. MAPKKKs innehåller en dockningsdomän som skiljer sig från deras aktiva plats som tillåter dem att kontakta ett annat substrat. Dessutom används flera ställningar i MAPKKK-kaskaden för att säkerställa att en specifik kaskad används. Dessa byggnadsställningar har ett bindningsställe för MAPKKK, MAPKK och MAPK, vilket säkerställer att signalen sker snabbt.

Klinisk signifikans

Eftersom MAPKKKs är involverade i ett brett spektrum av cellsvar som förekommer både i cytoplasman och kärnan, kan en mutation i dessa gener orsaka flera sjukdomar. Överuttryck av MAPKKK uppströms om ERK 1/2 MAPK och en ökning av epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) kan leda till tumörbildning, såsom trippelnegativ bröstcancer. En mutation i JNK- eller p38-familjen av MAPK eller deras MAPKKK-prekursorer uppströms kan resultera i Alzheimers sjukdom . Detta ses också när det finns för mycket oxidativ stress i hjärnan, vilket gör att dessa MAPK genomgår mer apoptos och förstör hjärnceller. MLK, en typ av MAPKKK, är förknippad med Parkinsons sjukdom och hämmare av MLK-proteinerna har visat sig behandla Parkinsons sjukdom. MAPKKK-vägarna och specifikt överuttrycket av kaskader av JNK och p38 är också involverade i Crohns sjukdom och polycystisk njursjukdom . Inhibitorer av dessa vägar hjälper till att behandla symtomen på sjukdomarna.

Bilder

  • MAPK pathway. Many of the MAP3K's here are labelled by their alternative names.

    MAPK väg. Många av MAP3K:erna här är märkta med sina alternativa namn.

Se även

  1. ^ a b     Morrison, Deborah K. (2012-11-01). "MAP Kinase Pathways" . Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 4 (11): a011254. doi : 10.1101/cshperspect.a011254 . ISSN 1943-0264 . PMC 3536342 . PMID 23125017 .
  2. ^ "TAOK3 TAO kinas 3 [Homo sapiens (människa)] - Gen - NCBI" . www.ncbi.nlm.nih.gov . Hämtad 2022-01-04 .
  3. ^ "TAOK3-gen - GeneCards | TAOK3-protein | TAOK3-antikropp" . www.genecards.org . Hämtad 2022-01-04 .
  4. ^ "TAOK3 - Serine/treonin-proteinkinas TAO3 - Homo sapiens (människa) - TAOK3 gen & protein" . www.uniprot.org . Hämtad 2022-01-04 .
  5. ^ a b    Qi, Maosong; Elion, Elaine A. (2005-08-15). "MAP-kinasvägar" . Journal of Cell Science . 118 (16): 3569–3572. doi : 10.1242/jcs.02470 . ISSN 0021-9533 . PMID 16105880 .
  6. ^    Yan M, Dai T, Deak JC, Kyriakis JM, Zon LI, Woodgett JR, Templeton DJ (1994). "Aktivering av stressaktiverat proteinkinas genom MEKK1-fosforylering av dess aktivator SEK1". Naturen . 372 (6508): 798–800. Bibcode : 1994Natur.372..798Y . doi : 10.1038/372798a0 . PMID 7997270 . S2CID 4369739 .
  7. ^   Ellinger-Ziegelbauer H, Brown K, Kelly K, Siebenlist U (januari 1997). "Direkt aktivering av det stressaktiverade proteinkinas- (SAPK) och extracellulära signalreglerade proteinkinas- (ERK)-vägarna genom ett inducerbart mitogenaktiverat proteinkinas/ERK-kinaskinas 3 (MEKK)-derivat" . Journal of Biological Chemistry . 272 (5): 2668–74. doi : 10.1074/jbc.272.5.2668 . PMID 9006902 .
  8. ^    Yamaguchi K, Shirakabe K, Shibuya H, Irie K, Oishi I, Ueno N, Taniguchi T, Nishida E, Matsumoto K (december 1995). "Identifiering av en medlem av MAPKKK-familjen som en potentiell mediator av TGF-beta-signaltransduktion". Vetenskap . 270 (5244): 2008–11. Bibcode : 1995Sci...270.2008Y . doi : 10.1126/science.270.5244.2008 . PMID 8533096 . S2CID 46600809 .
  9. ^    Takeda, Kohsuke; Matsuzawa, Atsushi; Nishitoh, Hideki; Ichijo, Hidenori (februari 2003). "Roller för MAPKKK ASK1 i stressinducerad celldöd" . Cellstruktur och funktion . 28 (1): 23–29. doi : 10.1247/csf.28.23 . ISSN 0386-7196 . PMID 12655147 .
  10. ^     Jiang, Weihua; Wang, Xiaowen; Zhang, Chenguang; Xue, Laiti; Yang, Liang (mars 2020). "Uttryck och klinisk betydelse av MAPK och EGFR i trippelnegativ bröstcancer" . Onkologibrev . 19 (3): 1842–1848. doi : 10.3892/ol.2020.11274 . ISSN 1792-1074 . PMC 7038935 . PMID 32194678 .
  11. ^    Kim, Eun Kyung; Choi, Eui-Ju (2010-04-01). "Patologiska roller för MAPK-signalvägar i mänskliga sjukdomar" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease . 1802 (4): 396–405. doi : 10.1016/j.bbadis.2009.12.009 . ISSN 0925-4439 . PMID 20079433 .

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=MAP_kinase_kinase_kinase&oldid=1138656061 "