Pyruvatdehydrogenaskinas
| Pyruvatdehydrogenaskinas | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Områdena runt de tre fosforyleringsställena visas i rött. Webbplats 1 finns i det nedre vänstra hörnet, webbplats 2 i det övre högra hörnet och webbplats 3 i det nedre högra hörnet.
| |||||||||
| Identifierare | |||||||||
| EG nr. | 2.7.11.2 | ||||||||
| CAS-nr. | 2620256 | ||||||||
| Databaser | |||||||||
| IntEnz | IntEnz-vy | ||||||||
| BRENDA | BRENDA inträde | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme-vy | ||||||||
| KEGG | KEGG inträde | ||||||||
| MetaCyc | Metabolisk väg | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| PDB- strukturer | RCSB PDB PDBe PDB summa | ||||||||
| |||||||||
Pyruvatdehydrogenaskinas (även pyruvatdehydrogenaskomplexkinas , PDC-kinas eller PDK ; EC 2.7.11.2 ) är ett kinasenzym som verkar för att inaktivera enzymet pyruvatdehydrogenas genom att fosforylera det med ATP .
PDK deltar alltså i regleringen av pyruvatdehydrogenaskomplexet där pyruvatdehydrogenas är den första komponenten. Både PDK och pyruvatdehydrogenaskomplexet finns i eukaryoternas mitokondriella matris . Komplexet verkar för att omvandla pyruvat (en produkt av glykolys i cytosolen ) till acetyl-coA , som sedan oxideras i mitokondrierna för att producera energi, i citronsyracykeln . Genom att nedreglera aktiviteten av detta komplex kommer PDK att minska oxidationen av pyruvat i mitokondrier och öka omvandlingen av pyruvat till laktat i cytosolen.
Den motsatta verkan av PDK, nämligen defosforyleringen och aktiveringen av pyruvatdehydrogenas, katalyseras av ett fosfoproteinfosfatas som kallas pyruvatdehydrogenasfosfatas .
(Pyruvatdehydrogenaskinas ska inte förväxlas med fosfoinositidberoende kinas-1, som ibland också kallas "PDK1".)
Fosforyleringsställen
PDK kan fosforylera en serinrest på pyruvatdehydrogenas på tre möjliga ställen. Vissa bevis har visat att fosforylering vid plats 1 nästan helt kommer att deaktivera enzymet medan fosforylering på plats 2 och 3 endast hade ett litet bidrag till komplexinaktivering. Därför är det fosforylering vid plats 1 som är ansvarig för pyruvatdehydrogenasdeaktivering.
Isozymer
Det finns fyra kända isozymer av PDK hos människor:
Den primära sekvenseringen mellan de fyra isozymerna är konserverade med 70 % identitet. De största skillnaderna uppstår nära N-terminalen .
PDK1 är den största av de fyra med 436 rester medan PDK2, PDK3 och PDK4 har 407, 406 respektive 411 rester. Isozymerna har olika aktivitet och fosforyleringshastigheter på varje plats. På plats 1 i ordning från snabbast till långsammast, PDK2 > PDK4 ≈ PDK1 > PDK3. För plats 2, PDK3 > PDK4 > PDK2 > PDK1. Endast PDK1 kan fosforylera plats 3. Det har dock visat sig att dessa aktiviteter är känsliga för små förändringar i pH så mikromiljön för PDK-isozymer kan förändra reaktionshastigheterna.
Isozymöverflöd har också visat sig vara vävnadsspecifik . PDK1 är rikligt med hjärtceller . PDK3 är mest förekommande i testiklarna . PDK2 finns i de flesta vävnader men låg i mjälte och lungceller . PDK4 finns främst i skelettmuskler och hjärtvävnader .
Mekanism
Pyruvatdehydrogenas deaktiveras när det fosforyleras av PDK. Normalt är det aktiva stället för pyruvatdehydrogenas i en stabiliserad och ordnad konformation som stöds av ett nätverk av vätebindningar . Emellertid orsakar fosforylering av PDK vid plats 1 steriska sammandrabbningar med en annan närliggande serinrest på grund av både den ökade storleken och negativa laddningar associerade med den fosforylerade resten. Detta stör vätebindningsnätverket och stör konformationen av två fosforyleringsslingor. Dessa slingor förhindrar det reduktiva acetyleringssteget och stoppar således enzymets totala aktivitet. Konformationsförändringarna och mekanismen för deaktivering för fosforylering vid ställena 2 och 3 är inte kända för närvarande.
förordning
Pyruvatdehydrogenaskinas aktiveras av ATP , NADH och acetyl-CoA . Det hämmas av ADP , NAD+ , CoA-SH och pyruvat .
Varje isozym svarar på var och en av dessa faktorer något annorlunda. NADH stimulerar PDK1-aktivitet med 20 % och PDK2-aktivitet med 30 %. NADH med acetyl-CoA ökar aktiviteten i dessa enzymer med 200% respektive 300%. Under liknande förhållanden svarar PDK3 inte på NADH och hämmas av NADH med acetyl-CoA. PDK4 har en 200% aktivitetsökning med NADH, men tillsats av acetyl-CoA ökar inte aktiviteten ytterligare.
Sjukdomsrelevans
PDK-isoformer är förhöjda vid fetma, diabetes, hjärtsvikt och cancer. Vissa studier har visat att celler som saknar insulin (eller är okänsliga för insulin) överuttrycker PDK4. Som ett resultat kan pyruvatet som bildas från glykolysen inte oxideras vilket leder till hyperglykemi på grund av att glukos i blodet inte kan användas effektivt. Därför är flera läkemedel inriktade på PDK4 i hopp om att behandla typ II-diabetes .
PDK1 har visat sig ha ökad aktivitet i hypoxiska cancerceller på grund av närvaron av HIF-1 . PDK1 shuntar bort pyruvat från citronsyracykeln och håller den hypoxiska cellen vid liv. Därför har PDK1-hämning föreslagits som en antitumörterapi eftersom PDK1 förhindrar apoptos i dessa cancerceller. På liknande sätt har PDK3 visats vara överuttryckt i koloncancercellinjer. Tre föreslagna hämmare är AZD7545 och dikloracetat som båda binder till PDK1 och Radicicol som binder till PDK3.
Mutationer i PDK3-genen är en sällsynt orsak till X-länkad Charcot-Marie-Tooth-sjukdom ( CMTX6).
Hos hundar, speciellt Doberman Pinschers , är en mutation i PDK4-genen associerad med dilaterad kardiomyopati (DCM).
externa länkar
- pyruvat+dehydrogenas+kinas vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- EC 2.7.11.2
