Autofagi

Ej att förväxla med Autophagia .
Den här artikeln handlar om den cellulära processen. För annan användning, se Autophagy (disambiguation) .
Ett diagram över processen för autofagi, som producerar strukturerna autofagosomer (AP) och autolysosomer (AL); B Elektronmikrofotografi av autofagiska strukturer AP och AL i fettkroppen hos en fruktflugelarv ; C Fluorescensmärkta autofagosomer AP i leverceller från svälta möss.

Autofagi (eller autofagocytos ; från antikens grekiska αὐτόφαγος , autóphagos , som betyder "självförtärande" och κύτος , kýtos , som betyder "ihålig") är den naturliga, bevarade nedbrytningen av cellen som tar bort onödiga lysosfunktionsberoende komponenter genom en dysfunktionell reglering. mekanism. Det möjliggör ordnad nedbrytning och återvinning av cellulära komponenter. Även om det ursprungligen karakteriserades som en primordial nedbrytningsväg inducerad för att skydda mot svält, har det blivit allt tydligare att autofagi också spelar en viktig roll i homeostasen av icke-svältade celler. Defekter i autofagi har kopplats till olika mänskliga sjukdomar, inklusive neurodegeneration och cancer, och intresset för att modulera autofagi som en potentiell behandling för dessa sjukdomar har vuxit snabbt.

Fyra former av autofagi har identifierats: makroautofagi , mikroautofagi , chaperonförmedlad autofagi (CMA) och krinofagi. I makroautofagi (den mest grundligt undersökta formen av autofagi), målinriktas och isoleras cytoplasmatiska komponenter (som mitokondrier) från resten av cellen i en dubbelmembranvesikel känd som en autofagosom , som med tiden smälter samman med en tillgänglig lysosom , ta med sin specialitet process av avfallshantering och bortskaffande; och så småningom bryts innehållet i vesikeln (nu kallad en autolysosom ) ned och återanvänds. Vid krinofagi (den minst kända och undersökta formen av autofagi) bryts onödiga sekretoriska granulat ner och återvinns.

Vid sjukdom har autofagi setts som ett adaptivt svar på stress, vilket främjar cellens överlevnad; men i andra fall verkar det främja celldöd och sjuklighet . I det extrema fallet av svält främjar nedbrytningen av cellulära komponenter cellulär överlevnad genom att upprätthålla cellulära energinivåer.

Ordet "autofagi" fanns och användes flitigt från mitten av 1800-talet. I sin nuvarande användning myntades termen autofagi av den belgiske biokemisten Christian de Duve 1963 baserat på hans upptäckt av lysosomens funktioner. Identifieringen av autofagirelaterade gener i jäst på 1990-talet gjorde det möjligt för forskare att härleda mekanismerna för autofagi, vilket så småningom ledde till tilldelningen av 2016 års Nobelpris i fysiologi eller medicin till den japanska forskaren Yoshinori Ohsumi .

Historia

Autophagy observerades först av Keith R. Porter och hans elev Thomas Ashford vid Rockefeller Institute . I januari 1962 rapporterade de ett ökat antal lysosomer i råttleverceller efter tillsats av glukagon , och att vissa förskjutna lysosomer mot cellens mitt innehöll andra cellorganeller såsom mitokondrier . De kallade detta autolys efter Christian de Duve och Alex B. Novikoff . Porter och Ashford tolkade dock felaktigt deras data som lysosombildning (som ignorerar de redan existerande organellerna). Lysosomer kunde inte vara cellorganeller, utan en del av cytoplasman , såsom mitokondrier , och att hydrolytiska enzymer producerades av mikrokroppar. 1963 publicerade Hruban, Spargo och kollegor en detaljerad ultrastrukturell beskrivning av "fokal cytoplasmisk nedbrytning", som refererade till en tysk studie från 1955 av skadeinducerad sekvestrering. Hruban, Spargo och kollegor erkände tre kontinuerliga stadier av mognad av den sekvestrerade cytoplasman till lysosomer, och att processen inte var begränsad till skadetillstånd som fungerade under fysiologiska förhållanden för "återanvändning av cellulärt material" och "bortskaffande av organeller" under differentiering . Inspirerad av denna upptäckt döpte de Duve fenomenet till "autofagi". Till skillnad från Porter och Ashford tänkte de Duve på termen som en del av lysosomal funktion samtidigt som han beskrev glukagons roll som en viktig inducerare av cellnedbrytning i levern. Med sin elev Russell Deter slog han fast att lysosomer är ansvariga för glukagoninducerad autofagi. Detta var första gången det faktum att lysosomer är platser för intracellulär autofagi etablerades.

På 1990-talet upptäckte flera grupper av forskare oberoende av varandra autofagirelaterade gener med hjälp av spirande jäst . Noterbart Yoshinori Ohsumi och Michael Thumm svältinducerad icke-selektiv autofagi; under tiden Daniel J. Klionsky cytoplasma-till-vakuol-målriktningsvägen (CVT), som är en form av selektiv autofagi. De upptäckte snart att de faktiskt tittade på i huvudsak samma väg, bara från olika vinklar. Inledningsvis fick generna som upptäckts av dessa och andra jästgrupper olika namn (APG, AUT, CVT, GSA, PAG, PAZ och PDD). En enhetlig nomenklatur förespråkades 2003 av jästforskarna att använda ATG för att beteckna autofaggener. 2016 års Nobelpris i fysiologi eller medicin tilldelades Yoshinori Ohsumi, även om vissa har påpekat att priset kunde ha varit mer inkluderande.

Området för autofagiforskning upplevde en accelererad tillväxt vid 2000-talets början. Kunskap om ATG-gener gav forskarna mer praktiska verktyg för att dissekera funktioner av autofagi i människors hälsa och sjukdomar. År 1999 publicerades en landmärke upptäckt som kopplar samman autofagi med cancer av Beth Levines grupp. Till detta datum fortsätter förhållandet mellan cancer och autofagi att vara ett huvudtema för autofagiforskning. Autofagins roller i neurodegeneration och immunförsvar fick också stor uppmärksamhet. 2003 hölls den första Gordon-forskningskonferensen om autofagi i Waterville. År 2005 lanserade Daniel J Klionsky Autophagy , en vetenskaplig tidskrift dedikerad till detta område. Den första Keystone Symposia-konferensen om autofagi hölls 2007 i Monterey. 2008 skapade Carol A Mercer ett BHMT-fusionsprotein (GST-BHMT), som visade svältinducerad platsspecifik fragmentering i cellinjer. Nedbrytningen av betainhomocysteinmetyltransferas (BHMT), ett metaboliskt enzym, skulle kunna användas för att bedöma autofagiflödet i däggdjursceller. Makro-, mikro- och Chaperone-medierad autofagi medieras av autofagirelaterade gener och deras associerade enzymer. Makroautofagi delas sedan in i bulk och selektiv autofagi. I den selektiva autofagin är autofagi av organeller; mitofagi, lipofagi, pekofagi, klorofagi, ribofagi och andra.

Makroautofagi är huvudvägen, som främst används för att utrota skadade cellorganeller eller oanvända proteiner . Först uppslukar fagoforen materialet som behöver brytas ned, vilket bildar ett dubbelt membran känt som en autofagosom , runt organellen som är markerad för förstörelse. Autofagosomen färdas sedan genom cellens cytoplasma till en lysosom hos däggdjur, eller vakuoler i jäst och växter, och de två organellerna smälter samman . Inom lysosomen/vakuolen bryts innehållet i autofagosomen ned via surt lysosomalt hydrolas.

Mikroautofagi , å andra sidan, involverar direkt uppslukning av cytoplasmatiskt material i lysosomen. Detta sker genom invagination, vilket betyder inåtveckning av det lysosomala membranet, eller cellulärt utsprång.

Chaperone-medierad autophagy , eller CMA, är en mycket komplex och specifik väg, som involverar igenkänning av det hsc70-innehållande komplexet. Detta betyder att ett protein måste innehålla igenkänningsstället för detta hsc70- komplex, vilket gör att det kan binda till denna chaperon och bilda CMA-substrat/chaperonkomplexet. Detta komplex flyttar sedan till det lysosomala membranbundna proteinet som kommer att känna igen och binda till CMA-receptorn. Vid igenkänning vecklas substratproteinet ut och det translokeras över lysosommembranet med hjälp av den lysosomala hsc70-chaperonen. CMA skiljer sig väsentligt från andra typer av autofagi eftersom det translokerar proteinmaterial på ett ett efter ett sätt, och det är extremt selektivt om vilket material som passerar den lysosomala barriären.

Mitofagi är den selektiva nedbrytningen av mitokondrier genom autofagi. Det uppstår ofta till defekta mitokondrier efter skada eller stress. Mitofagi främjar omsättningen av mitokondrier och förhindrar ackumulering av dysfunktionella mitokondrier som kan leda till cellulär degeneration. Det förmedlas av Atg32 (i jäst) och NIX och dess regulator BNIP3 i däggdjur. Mitofagi regleras av PINK1 och parkinproteiner . Förekomsten av mitofagi är inte begränsad till de skadade mitokondrierna utan involverar även oskadade.

Lipofagi är nedbrytning av lipider genom autofagi, en funktion som har visat sig existera i både djur- och svampceller. Rollen av lipofagi i växtceller är dock fortfarande svårfångad. I lipofagi är målet lipidstrukturer som kallas lipiddroppar (LD), sfäriska "organeller" med en kärna av huvudsakligen triacylglyceroler (TAGs) och ett ettskikt av fosfolipider och membranproteiner . I djurceller är den huvudsakliga lipofagiska vägen via uppslukningen av LDs av fagoforen, makroautofagin. I svampceller å andra sidan utgör mikroplipofagi huvudvägen och är särskilt väl studerad i den spirande jästen Saccharomyces cerevisiae . Lipofagi upptäcktes först hos möss och publicerades 2009.

Riktat samspel mellan bakteriella patogener och värdautofagi

Autophagy riktar sig mot genusspecifika proteiner, så ortologa proteiner som delar sekvenshomologi med varandra känns igen som substrat av ett särskilt autofagimålprotein. Det finns en komplementaritet av autofaginriktade proteiner som potentiellt ökar infektionsrisken vid mutation. Bristen på överlappning mellan målen för de 3 autofagiproteinerna och den stora överlappningen när det gäller släktena visar att autofagi kan rikta in sig på olika uppsättningar av bakterieproteiner från samma patogen. Å ena sidan är redundansen i att rikta in sig på ett samma släkte fördelaktigt för robust patogenigenkänning. Men å andra sidan kan komplementariteten i de specifika bakterieproteinerna göra värden mer mottaglig för kroniska störningar och infektioner om genen som kodar för ett av autofaginriktade proteiner blir muterad, och autofagisystemet överbelastas eller drabbas av andra fel. Autofagi riktar sig dessutom mot virulensfaktorer och virulensfaktorer som är ansvariga för mer allmänna funktioner såsom näringsinsamling och motilitet känns igen av flera autofaginriktade proteiner. Och de specialiserade virulensfaktorerna som autolysiner och järnbindande proteiner kan potentiellt kännas igen unikt av ett enda autofagi-målprotein. Autofagiproteinerna CALCOCO2/NDP52 och MAP1LC3/LC3 kan ha utvecklats specifikt för att rikta patogener eller patogena proteiner för autofagisk nedbrytning. Medan SQSTM1/p62 riktar sig mot mer generiska bakterieproteiner som innehåller ett målmotiv men inte relaterat till virulens.

Å andra sidan kan bakterieproteiner från olika patogena släkten också modulera autofagi. Det finns genusspecifika mönster i faserna av autofagi som potentiellt regleras av en given patogengrupp. Vissa autofagifaser kan endast moduleras av särskilda patogener, medan vissa faser moduleras av flera patogensläkten. Vissa av de samspelsrelaterade bakterieproteinerna har proteolytisk och posttranslationell aktivitet såsom fosforylering och ubiquitination och kan störa aktiviteten hos autofagiproteiner.

Molekylärbiologi

Autofagi exekveras av autofagirelaterade (Atg) gener. Före 2003 användes tio eller fler namn, men efter denna tid utarbetades en enhetlig nomenklatur av svampautofagiforskare. Atg eller ATG står för autophagy related. Den specificerar inte gen eller protein.

De första autofagingerna identifierades av genetiska undersökningar utförda i Saccharomyces cerevisiae . Efter deras identifiering karakteriserades dessa gener funktionellt och deras ortologer i en mängd olika organismer identifierades och studerades. Idag har trettiosex Atg-proteiner klassificerats som särskilt viktiga för autofagi, varav 18 tillhör kärnmaskineriet

Hos däggdjur reglerar aminosyraavkänning och ytterligare signaler såsom tillväxtfaktorer och reaktiva syrearter aktiviteten av proteinkinaserna mTOR och AMPK . Dessa två kinaser reglerar autofagi genom hämmande fosforylering av de Unc-51-liknande kinaserna ULK1 och ULK2 (däggdjurshomologer av Atg1). Induktion av autofagi resulterar i defosforylering och aktivering av ULK-kinaserna. ULK är en del av ett proteinkomplex som innehåller Atg13 , Atg101 och FIP200 . ULK fosforylerar och aktiverar Beclin-1 (däggdjurshomolog av Atg6 ), som också är en del av ett proteinkomplex. Det autofagi-inducerbara Beclin-1-komplexet innehåller proteinerna PIK3R4 (p150), Atg14L och klass III fosfatidylinositol 3-fosfatkinas (PI(3)K) Vps34 . De aktiva ULK- och Beclin-1-komplexen återlokaliseras till platsen för autofagosomens initiering, fagoforen, där de båda bidrar till aktiveringen av nedströms autofagikomponenter.

När det väl är aktivt, fosforylerar VPS34 lipiden fosfatidylinositol för att generera fosfatidylinositol 3-fosfat (PtdIns(3)P) på ytan av fagoforen. Den genererade PtdIns(3)P används som en dockningspunkt för proteiner som har ett PtdIns(3)P-bindande motiv. WIPI2 , ett PtdIns(3)P-bindande protein från proteinfamiljen WIPI (WD-repeat protein interacting with phosphoinositides), har nyligen visat sig fysiskt binda ATG16L1 . Atg16L1 är en medlem av ett E3-liknande proteinkomplex involverat i ett av två ubiquitinliknande konjugationssystem som är väsentliga för autofagosomerbildning. De FIP200 cis-Golgi-härledda membranen smälter samman med ATG16L1-positiva endosomala membran för att bilda den profagofor som kallas HyPAS (hybrid pre-autophagosomal structure). ATG16L1-bindning till WIPI2 medierar ATG16L1:s aktivitet. Detta leder till nedströms omvandling av prophagofor till ATG8-positiv fagofor via ett ubikvitinliknande konjugationssystem.

Det första av de två ubiquitinliknande konjugationssystemen som är involverade i autofagi binder kovalent det ubiquitinliknande proteinet Atg12 till Atg5 . Det resulterande konjugatproteinet binder sedan ATG16L1 för att bilda ett E3-liknande komplex som fungerar som en del av det andra ubiquitinliknande konjugationssystemet. Detta komplex binder och aktiverar Atg3 , som kovalent binder däggdjurshomologer av det ubiquitinliknande jästproteinet ATG8 ( LC3A-C , GATE16 och GABARAPL1-3), de mest studerade är LC3-proteiner, till lipiden fosfatidyletanolamin (PE) på ytan av autofagosomer. Lipiderat LC3 bidrar till stängningen av autofagosomer och möjliggör dockning av specifika laster och adapterproteiner såsom Sequestosome-1/ p62 . Den färdiga autofagosomen smälter sedan samman med en lysosom genom verkan av flera proteiner, inklusive SNARE och UVRAG . Efter fusionen hålls LC3 kvar på vesikelns inre sida och bryts ned tillsammans med lasten, medan LC3-molekylerna som är fästa på den yttre sidan klyvs av Atg4 och återvinns. Innehållet i autolysosomen bryts sedan ned och deras byggstenar frigörs från vesikeln genom inverkan av permeaser .

Sirtuin 1 (SIRT1) stimulerar autofagi genom att förhindra acetylering av proteiner (via deacetylering) som krävs för autofagi, vilket visas i odlade celler och embryonala och neonatala vävnader. Denna funktion ger en länk mellan sirtuin-uttryck och det cellulära svaret på begränsade näringsämnen på grund av kalorirestriktion.

Funktioner

Näringssvält

Autofagi har roller i olika cellulära funktioner. Ett särskilt exempel är i jästsvampar, där näringssvälten inducerar en hög nivå av autofagi. Detta gör att onödiga proteiner kan brytas ned och aminosyrorna återvinnas för syntes av proteiner som är nödvändiga för överlevnad. I högre eukaryoter induceras autofagi som svar på den näringsutarmning som inträffar hos djur vid födseln efter att den trans-placenta matförsörjningen har avbrutits, såväl som hos näringssvältade odlade celler och vävnader. Muterade jästceller som har en reducerad autofagisk förmåga går snabbt under under näringsbristtillstånd. Studier på apg -mutanter tyder på att autofagi via autofagiska kroppar är oumbärlig för proteinnedbrytning i vakuolerna under svältförhållanden, och att minst 15 APG-gener är involverade i autofagi i jäst. En gen känd som ATG7 har varit inblandad i näringsmedierad autofagi, eftersom mössstudier har visat att svältinducerad autofagi försämrades hos möss med atg7 -brist.

Infektion

Vesikulär stomatitvirus tros tas upp av autofagosomen från cytosolen och translokeras till endosomerna där detektion sker av en mönsterigenkänningsreceptor som kallas toll-like receptor 7, som detekterar enkelsträngat RNA . Efter aktivering av den tollliknande receptorn initieras intracellulära signalkaskader, vilket leder till induktion av interferon och andra antivirala cytokiner . En undergrupp av virus och bakterier undergräver den autofagiska vägen för att främja sin egen replikation. Galectin-8 har nyligen identifierats som en intracellulär "faroreceptor", som kan initiera autofagi mot intracellulära patogener. När galectin-8 binder till en skadad vakuol , rekryterar den en autofagiadapter som NDP52 , vilket leder till bildandet av en autofagosom och bakteriell nedbrytning.

Reparationsmekanism

Autofagi bryter ner skadade organeller, cellmembran och proteiner, och otillräcklig autofagi anses vara en av huvudorsakerna till ansamling av skadade celler och åldrande . Autofagi och autofagi regulatorer är involverade som svar på lysosomala skador, ofta styrda av galectiner såsom galectin-3 och galectin-8 .

Programmerad celldöd

En av mekanismerna för programmerad celldöd (PCD) är associerad med uppkomsten av autofagosomer och beror på autofagiproteiner. Denna form av celldöd motsvarar sannolikt en process som morfologiskt har definierats som autofagisk PCD. En fråga som ständigt dyker upp är dock om autofagisk aktivitet i döende celler är orsaken till döden eller faktiskt är ett försök att förhindra det. Morfologiska och histokemiska studier har hittills inte visat ett orsakssamband mellan den autofagiska processen och celldöd. I själva verket har det nyligen funnits starka argument för att autofagisk aktivitet i döende celler faktiskt kan vara en överlevnadsmekanism. Studier av insekters metamorfos har visat att celler genomgår en form av PCD som verkar skild från andra former; dessa har föreslagits som exempel på autofagisk celldöd. Nyligen genomförda farmakologiska och biokemiska studier har föreslagit att överlevnad och dödlig autofagi kan särskiljas genom typen och graden av regulatorisk signalering under stress, särskilt efter virusinfektion. Även om de är lovande har dessa fynd inte undersökts i icke-virala system.

Träning

Autofagi är avgörande för basal homeostas ; det är också extremt viktigt för att upprätthålla muskelhomeostas under fysisk träning. Autofagi på molekylär nivå är endast delvis förstådd. En studie av möss visar att autofagi är viktigt för de ständigt föränderliga kraven på deras närings- och energibehov, särskilt genom proteinkatabolismens metaboliska vägar. I en studie från 2012 utförd av University of Texas Southwestern Medical Center i Dallas testades mutantmöss (med en knock-in-mutation av BCL2 - fosforyleringsställen för att producera avkomma som visade normala nivåer av basal autofagi men som inte hade stressinducerad autofagi). att utmana denna teori. Resultaten visade att jämfört med en kontrollgrupp visade dessa möss en minskning av uthållighet och en förändrad glukosmetabolism under akut träning.

En annan studie visade att skelettmuskelfibrer av kollagen VI i knockoutmöss visade tecken på degeneration på grund av en otillräcklig autofagi vilket ledde till en ansamling av skadade mitokondrier och överdriven celldöd . Träningsinducerad autofagi var dock misslyckad; , förhindrades ansamlingen av skadade organeller i muskelfibrer med brist på kollagen VI och cellulär homeostas upprätthölls. Båda studierna visar att autofagi-induktion kan bidra till de gynnsamma metaboliska effekterna av träning och att det är viktigt för att upprätthålla muskelhomeostas under träning, särskilt i kollagen VI-fibrer.

Arbete vid Institutet för cellbiologi, University of Bonn, visade att en viss typ av autofagi, dvs chaperonassisterad selektiv autofagi (CASA), induceras i sammandragande muskler och krävs för att upprätthålla muskelsarkomeren under mekanisk spänning. CASA chaperonekomplexet känner igen mekaniskt skadade cytoskelettkomponenter och leder dessa komponenter genom en ubikvitinberoende autofagisk sorteringsväg till lysosomer för bortskaffande. Detta är nödvändigt för att upprätthålla muskelaktivitet.

Artros

Eftersom autofagin minskar med åldern och åldern är en viktig riskfaktor för artros , föreslås autofagins roll i utvecklingen av denna sjukdom. Proteiner som är involverade i autofagi minskar med åldern i ledbrosk hos både människor och mus . Mekanisk skada på broskexplantat i kultur minskade också autofagiproteiner. Autofagi aktiveras ständigt i normalt brosk men det äventyras med åldern och föregår broskcellsdöd och strukturella skador. Således är autofagi involverad i en normal skyddsprocess ( kondroskydd ) i leden.

Cancer

Cancer uppstår ofta när flera olika vägar som reglerar celldifferentiering störs. Autofagi spelar en viktig roll vid cancer – både för att skydda mot cancer och potentiellt bidra till tillväxten av cancer. Autofagi kan bidra till cancer genom att främja överlevnaden av tumörceller som har svälts, eller som bryter ned apoptotiska mediatorer genom autofagi: i sådana fall, användning av hämmare av de sena stadierna av autofagi (som klorokin), på celler som använder autofagi för att överleva, ökar antalet cancerceller som dödas av antineoplastiska läkemedel.

Rollen av autofagi i cancer är en som har undersökts och granskats mycket. Det finns bevis som betonar rollen av autofagi som både en tumörsuppressor och en faktor i tumörcellöverlevnad. Ny forskning har dock visat att autofagi är mer sannolikt att användas som en tumörsuppressor enligt flera modeller.

Tumörundertryckare

Flera experiment har gjorts med möss och varierande Beclin1, ett protein som reglerar autofagi. När Beclin1-genen ändrades till att vara heterozygot (Beclin 1+/-), visade sig mössen vara tumörbenägna. Men när Beclin1 överuttrycktes hämmades tumörutvecklingen. Försiktighet bör iakttas när man tolkar fenotyper av beclin-mutanter och hänför observationerna till en defekt i autofagi, dock: Beclin1 krävs i allmänhet för fosfatidylinositol 3-fosfatproduktion och som sådan påverkar det många lysosomala och endosomala funktioner, inklusive endocytos och aktiverad nedbrytning av endocyter. tillväxtfaktorreceptorer. Till stöd för möjligheten att Beclin1 påverkar cancerutvecklingen genom en autofagoberoende väg är det faktum att kärnautofagifaktorer som inte är kända för att påverka andra cellulära processer och definitivt inte är kända för att påverka cellproliferation och celldöd, såsom Atg7 eller Atg5 , visar en mycket annorlunda fenotyp när respektive gen slås ut, vilket inte inkluderar tumörbildning. Dessutom är full knockout av Beclin1 embryonalt dödlig medan knockout av Atg7 eller Atg5 inte är det.

Nekros och kronisk inflammation har också visat sig begränsas genom autofagi som hjälper till att skydda mot bildandet av tumörceller.

Mekanism för celldöd

Celler som utsätts för en extrem mängd stress upplever celldöd antingen genom apoptos eller nekros . Långvarig aktivering av autofagi leder till en hög omsättningshastighet av proteiner och organeller. En hög hastighet över överlevnadströskeln kan döda cancerceller med en hög apoptotisk tröskel. Denna teknik kan användas som en terapeutisk cancerbehandling.

Tumörcellsöverlevnad

Alternativt har autofagi också visat sig spela en stor roll för tumörcellers överlevnad. I cancerceller används autofagi som ett sätt att hantera stress på cellen. Induktion av autofagi av miRNA-4673, till exempel, är en pro-överlevnadsmekanism som förbättrar cancercellers motståndskraft mot strålning. När väl dessa autofagirelaterade gener hämmades, förstärktes celldöd. Ökningen av metabolisk energi kompenseras av autofagifunktioner. Dessa metaboliska påfrestningar inkluderar hypoxi, näringsbrist och en ökning av spridningen. Dessa påfrestningar aktiverar autofagi för att återvinna ATP och bibehålla cancercellernas överlevnad. Autofagi har visat sig möjliggöra fortsatt tillväxt av tumörceller genom att upprätthålla cellulär energiproduktion. Genom att hämma autofaggener i dessa tumörceller fann man regression av tumören och förlängd överlevnad av de organ som påverkats av tumörerna. Vidare har hämning av autofagi också visat sig öka effektiviteten av anticancerterapier.

Terapeutisk mål

Ny utveckling inom forskning har funnit att riktad autofagi kan vara en livskraftig terapeutisk lösning för att bekämpa cancer. Som diskuterats ovan spelar autofagi både en roll i tumörundertryckning och tumörcellöverlevnad. Således kan egenskaperna hos autofagi användas som en strategi för förebyggande av cancer. Den första strategin är att inducera autofagi och förbättra dess tumörundertryckande egenskaper. Den andra strategin är att hämma autofagi och därmed inducera apoptos.

Den första strategin har testats genom att titta på dos-respons-antitumöreffekter under autofagi-inducerade terapier. Dessa terapier har visat att autofagi ökar på ett dosberoende sätt. Detta är också direkt relaterat till tillväxten av cancerceller på ett dosberoende sätt. Dessa data stödjer utvecklingen av terapier som kommer att uppmuntra autofagi. För det andra kan inhibering av proteinvägarna som är direkt kända för att inducera autofagi också fungera som en anticancerterapi.

Den andra strategin är baserad på tanken att autofagi är ett proteinnedbrytningssystem som används för att upprätthålla homeostas och fynden att hämning av autofagi ofta leder till apoptos. Hämning av autofagi är mer riskfylld eftersom det kan leda till cellöverlevnad istället för önskad celldöd.

Negativa regulatorer av autofagi

Negativa regulatorer av autofagi, såsom mTOR , cFLIP , EGFR , (GAPR-1) och Rubicon är orkestrerade för att fungera inom olika stadier av autofagi-kaskaden. Slutprodukterna av autofagisk matsmältning kan också fungera som en reglerande mekanism för negativ feedback för att stoppa långvarig aktivitet.

Gränssnittet mellan inflammation och autofagi

Regulatorer av autofagi kontrollerar regulatorer av inflammation och vice versa. Celler från ryggradsdjursorganismer aktiverar normalt inflammation för att förbättra immunsystemets förmåga att rensa infektioner och för att initiera de processer som återställer vävnadsstruktur och funktion. Därför är det avgörande att koppla reglering av mekanismer för avlägsnande av cellulärt och bakteriellt skräp till de huvudsakliga faktorerna som reglerar inflammation: Nedbrytningen av cellulära komponenter av lysosomen under autofagi tjänar till att återvinna vitala molekyler och generera en pool av byggstenar för att hjälpa cell svarar på en föränderlig mikromiljö. Proteiner som kontrollerar inflammation och autofagi bildar ett nätverk som är avgörande för vävnadsfunktioner, som är oreglerade i cancer: I cancerceller ökar avvikande uttryckta och muterade proteiner cellöverlevnadens beroende av det "omkopplade" nätverket av proteolytiska system som skyddar maligna celler från apoptotiska proteiner och från igenkänning av immunsystemet. Detta gör cancerceller sårbara för ingrepp på regulatorer av autofagi.

Parkinsons sjukdom

Parkinsons sjukdom är en neurodegenerativ sjukdom som delvis orsakas av celldöd av hjärnans och hjärnstamceller i många kärnor som substantia nigra . Parkinsons sjukdom kännetecknas av inneslutningar av ett protein som kallas alfa-synuclien (Lewy-kroppar) i påverkade neuroner som celler inte kan bryta ner. Avreglering av autofagivägen och mutation av alleler som reglerar autofagi antas orsaka neurodegenerativa sjukdomar. [ Citat behövs ] Autofagi är avgörande för neuronal överlevnad. [ citat behövs ] Utan effektiv autofagi samlar neuroner ubiquitinerade proteinaggregat och bryts ned. [ Citat behövs ] Ubiquitinated proteiner är proteiner som har märkts med ubiquitin för att bli nedbrutna. Mutationer av synukleinalleler leder till pH-ökning i lysosom och hydrolasinhibering. Som ett resultat minskar lysosomes nedbrytningsförmåga. Det finns flera genetiska mutationer inblandade i sjukdomen, inklusive förlust av funktion PINK1 och Parkin . Förlust av funktion i dessa gener kan leda till skadad mitokondrieackumulering och proteinaggregat som kan leda till cellulär degeneration. Mitokondrier är involverade i Parkinsons sjukdom. Vid idiopatisk Parkinsons sjukdom orsakas sjukdomen vanligen av dysfunktionella mitokondrier, cellulär oxidativ stress, autofagiska förändringar och aggregation av proteiner. Dessa kan leda till mitokondriell svullnad och depolarisering.

Diabetes typ 2

Överdriven aktivitet av den krinofagiska formen av autofagi i de insulinproducerande betacellerna i bukspottkörteln kan minska mängden insulin tillgängligt för utsöndring, vilket leder till typ 2-diabetes .

Betydelsen av autofagi som ett läkemedelsmål

Eftersom dysreglering av autofagi är involverad i patogenesen av ett brett spektrum av sjukdomar, satsas stora ansträngningar på att identifiera och karakterisera små syntetiska eller naturliga molekyler som kan reglera den.

Se även

Vidare läsning

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Autophagy&oldid=1142615544 "