Encorafenib

Encorafenib

Kliniska data
Handelsnamn	Braftovi
Andra namn	LGX818
AHFS / Drugs.com	Monografi
MedlinePlus	a618040
Licensdata	US DailyMed : Encorafenib
Administreringsvägar _	Via mun
Läkemedelsklass	Antineoplastiska medel
ATC-kod	L01EC03 ( WHO )
Rättslig status
Rättslig status	CA : Endast ℞ USA : Endast ℞ EU : Endast Rx
Identifierare
IUPAC-namn Metyl [(2S)-1-{[4-(3-{5-klor-2-fluor-3-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}-1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-2- pyrimidinyl]amino}-2-propanyl]karbamat
CAS-nummer	1269440-17-6
PubChem CID	50922675
DrugBank	DB11718
ChemSpider	28536139
UNII	8L7891MRB6
KEGG	D11053
ChEMBL	ChEMBL3301612
CompTox Dashboard ( EPA )	DTXSID00155347
Kemiska och fysikaliska data
Formel	C22H27ClF N7O4S _ _ _ _ _ _ _ _ _
Molar massa	540,01 g·mol -1
3D-modell ( JSmol )	Interaktiv bild
LEDER C[C@@H](CNc1nccc(n1)c2cn(nc2c3cc(cc(c3F)NS(=O)(=O)C)Cl)C(C)C)NC(=O)OC
InChI InChI=1S/C22H27ClFN7O4S/c1-12(2)31-11-16(17-6-7-25-21(28-17)26-10-13(3)27-22(32)35-4) 20(29-31)15-8-14(23)9-18(19(15)24)30-36(5,33)34/h6-9,11-13,30H,10H2,1-5H3, (H,27,32)(H,25,26,28)/t13-/m0/s1 Nyckel:CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCGKSA-N

Encorafenib , som säljs under varumärket Braftovi , är ett läkemedel för behandling av vissa melanomcancer . Det är en BRAF- hämmare med liten molekyl som riktar sig mot nyckelenzymer i MAPK-signalvägen . Denna väg förekommer i många olika cancerformer inklusive melanom och kolorektal cancer . Ämnet utvecklades av Novartis och sedan av Array BioPharma . I juni 2018 godkändes det av FDA i kombination med binimetinib för behandling av patienter med inoperabelt eller metastaserande BRAF V600E eller V600K mutationspositivt melanom.

De vanligaste (≥25%) biverkningarna inkluderar trötthet, illamående, diarré, kräkningar, buksmärtor och artralgi.

Farmakologi

Encorafenib fungerar som en ATP-kompetitiv RAF-kinashämmare, vilket minskar ERK- fosforylering och nedreglering av CyclinD1 . Detta stoppar cellcykeln i G1-fasen , vilket inducerar åldrande utan apoptos . Därför är den endast effektiv vid melanom med en BRAF-mutation, som utgör 50 % av alla melanom. Plasmaelimineringshalveringstiden för enkorafenib är cirka 6 timmar, huvudsakligen genom metabolism via cytokrom P450- enzymer.

Kliniska tester

Flera kliniska prövningar av LGX818, antingen ensamt eller i kombination med MEK-hämmaren MEK162 , pågår. Som ett resultat av framgångsrika fas Ib/II-studier påbörjas för närvarande fas III-studier.

Historia

Godkännande av encorafenib i USA baserades på en randomiserad, aktiv-kontrollerad, öppen, multicenterstudie (COLUMBUS; NCT01909453) på 577 patienter med BRAF V600E eller V600K mutationspositivt ooperbart eller metastaserande melanom. Patienterna randomiserades (1:1:1) för att få binimetinib 45 mg två gånger dagligen plus encorafenib 450 mg en gång dagligen, encorafenib 300 mg en gång dagligen eller vemurafenib 960 mg två gånger dagligen. Behandlingen fortsatte tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.

Det viktigaste effektmåttet var progressionsfri överlevnad (PFS) med användning av RECIST 1.1-svarskriterier och bedömd genom blindad oberoende central granskning. Median-PFS var 14,9 månader för patienter som fick binimetinib plus encorafenib och 7,3 månader för vemurafenib som monoterapiarm (hazard ratio 0,54, 95 % KI: 0,41, 0,71, p<0,0001). Försöket genomfördes på 162 platser i Europa, Nordamerika och olika länder runt om i världen.

externa länkar

• "Encorafenib" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.