Chichibabin reaktion
| Chichibabin reaktion | |
|---|---|
| Döpt efter | Aleksei Chichibabin |
| Reaktionstyp | Substitutionsreaktion |
| Identifierare | |
| RSC ontologi-ID | |
Chichibabin -reaktionen (uttalas '(chē')-chē-bā-bēn) är en metod för att framställa 2-aminopyridinderivat genom reaktion mellan pyridin och natriumamid . Det rapporterades av Aleksei Chichibabin 1914. Följande är den övergripande formen av den allmänna reaktionen:
Den direkta amineringen av pyridin med natriumamid sker i flytande ammoniak . Efter additions-elimineringsmekanismen tillsätts först en nukleofil NH 2 − medan en hydrid (H − ) lämnar.
Ciganek beskriver ett exempel på en intramolekylär Chichibabin-reaktion där en nitrilgrupp på en sammansmält ring är källan till kväve vid aminering.
Mekanism
Det är allmänt accepterat att Chichibabin-reaktionsmekanismen är en additions-elimineringsreaktion som fortsätter genom en σ-addukt ( Meisenheimer-addukt ) mellanprodukt (den tredje strukturen). Först adderas den nukleofila NH 2 − gruppen till δ+ ringkolatomen och trycker elektroner på ringens kväveatom och bildar den anjoniska σ-addukten, som stabiliseras av natrium. Elektroner från N-atomen skjuts sedan mot ringen och bildar en C=N-bindning och stöter ut en hydridjon . Hydridjonen abstraherar en proton från den positivt laddade kväveatomen och bildar vätgas. Ringkväveatomen trycker sedan tillbaka elektroner i ringen och återfår aromaticitet, den nu negativt laddade NH-gruppen abstraherar en proton från vatten som ger produkten, 2-aminopyridin.
Reaktionsförloppet kan mätas genom bildning av vätgas och röd färg från σ-adduktbildning. Natriumamid är ett praktiskt reagens för Chichibabin-reaktionen men att hantera det kan vara farligt och försiktighet rekommenderas.
- σ-addukt ( Meisenheimer addukt ) bildning
Bevis indikerar att före tillsats av aminogruppen sorberas ringkväveatomen på ytan av natriumamid och natriumkatjonen bildar ett koordinationskomplex. Detta ökar δ+ på a-kolatomen, sålunda gynnas 1,2-addition av natriumamid framför 1,4-addition. Aminogruppens närhet till a-kolatomen när koordinationskomplexet väl har bildats gör också att 1,2-additionen kommer att inträffa.
Vissa data finns som stöder en enda elektronöverföring som den föreslagna vägen för σ-adduktbildning.
I de flesta fall är den anjoniska σ-addukten instabil, vilket gör dess bildning till det hastighetsbestämmande steget.
- Eliminering av hydridjoner
Förutom mekanismen som visas ovan har andra vägar föreslagits för elimineringssteget. Mekanismen ovan, förlust av hydridjonen följt av abstraktion av en proton, stöds av det faktum att nukleofilen behöver minst en väteatom för att reaktionen ska fortsätta. En annan konkurrerande väg kan vara elimineringen av hydrid med natrium för att bilda natriumhydrid.
Faktorer som påverkar reaktionen
Olika aromatiska heterocykliska kväveföreningar går igenom Chichibabin-reaktionen på några minuter och andra kan ta timmar. Faktorer som påverkar reaktionshastigheten inkluderar:
- Basicitet - Det ideala pKa-intervallet är 5-8 och reaktionen fortsätter antingen inte eller fortskrider dåligt utanför detta intervall. Reaktionen sker snabbare under mer grundläggande förhållanden men bara upp till en punkt eftersom när elektrontätheten byggs upp på α-kolet, gör det det mindre elektrofilt. Den starkaste basen som är känd för att aminera är 4-dimetylaminopyridin (pKa 9,37).
- δ+ på α-kol - För kinetiskt kontrollerade tillsatser är amineringshastigheten relaterad till storleken på den partiella positiva laddningen på kolet bredvid ringkvävet. För termodynamiskt kontrollerade tillsatser är amineringshastigheten relaterad till stabiliteten hos σ-addukten.
- Lätt att eliminera hydrid - Framgången för denna reaktion är också beroende av hur lätt hydridjonen lämnar och ringen återfår aromaticitet. Amineringshastigheten för tre azoler fortsätter snabbast till långsammare enligt följande: 1-metylbensimidazol > 1-metylnaft-[2,3-d]imidazol > 3-metylnaft[1,2-d]imidazol. Eftersom tillsatsen av amidjonen fortskrider snabbt med dessa substrat, är skillnaderna i reaktionshastigheter troligen deras benägenhet för hydrideliminering och reformering av en aromatisk ring.
- Substituenter - Elektronutdragande grupper hämmar Chichibabin-reaktionen. Tre föreslagna idéer om varför detta är är (1) de minskar basiciteten av ringkvävet och bromsar sorptionen på natriumamid, (2) dessa elektronbortdragande grupper kan också bilda komplex med natriumamid, och (3) för enstaka elektronöverföringsväg, vilket ändrar fördelningen av spinndensitet för den intermediära radikalanjonen.
Substrat med σ-dimetoxigrupper amineras inte eftersom de bildar ett stabilt komplex med natriumamid.
Elektrondonerande grupper hämmar också Chichibabin-reaktionen på grund av deras deaktiverande effekter.
- Bensoannelering - Eftersom hydridjonen är en dålig lämnande grupp, ökar bensoannelering reaktiviteten hos substratet i Chichibabin-reaktionen. Detta visas av det faktum att 1-metylimidazol inte fungerar som ett substrat, men 1-metylbensimidazol reagerar lätt.
- Lösningsmedel - Förmågan hos den polära anjoniska σ-addukten att bilda beror på lösningsmedlets solvatiseringskapacitet och dielektriska konstant.
- Temperatur - Tumregeln i aprotiska lösningsmedel (där σ-adduktbildning är det hastighetsbestämmande steget) är att köra reaktionen vid den lägsta temperaturen för god väteutveckling för att undvika sönderdelningen som sker vid höga temperaturer.
Sidereaktion
Dimerisering är en bireaktion som kan uppstå. När det upphettas i xylen och natriumamid vid atmosfärstryck, producerar substratet 4- tert -butylpyridin 89% av dimerprodukten (4,4'-di- tert -butyl-2,2'-bipyridin) och endast 11% av aminerad Chichibabin-produkt (2-amino-4- tert -butylpyridin). När de utsätts för 350 psi kvävetryck och samma betingelser är utbytena 74 % av den aminerade Chichibabin-produkten och 26 % av dimerprodukten.