Nazarov cykliseringsreaktion
| Nazarov cyklisering | |
|---|---|
| Döpt efter | Ivan Nikolaevich Nazarov |
| Reaktionstyp | Ringbildande reaktion |
| Identifierare | |
| Organic Chemistry Portal | |
| RSC ontologi-ID | |
Nazarov -cykliseringsreaktionen (som ofta ses till som enkelt Nazarov-cykliseringen ) är en kemisk reaktion som används i organisk kemi för syntes av cyklopentenoner . Reaktionen är vanligtvis uppdelad i klassiska och moderna varianter, beroende på reagens och substrat som används. Det upptäcktes ursprungligen av Ivan Nikolaevich Nazarov (1906–1957) 1941 när han studerade omarrangemang av allylvinylketoner.
Som ursprungligen beskrivits involverar Nazarov-cykliseringen aktivering av en divinylketon med användning av en stökiometrisk Lewis-syra eller protisk syrapromotor . Nyckelsteget i reaktionsmekanismen involverar en katjonisk 4π- elektrocyklisk ringförslutning som bildar cyklopentenonprodukten (se mekanismen nedan). När reaktionen har utvecklats har varianter som involverar andra substrat än divinylketoner och andra promotorer än Lewis-syror subsumerats under namnet Nazarov-cyklisering förutsatt att de följer en liknande mekanistisk väg .
Framgången för Nazarov-cykliseringen som ett verktyg i organisk syntes härrör från användbarheten och allmännyttan av cyklopentenoner som både motiv i naturliga produkter (inklusive jasmon, aflatoxiner och en underklass av prostaglandiner ) och som användbara syntetiska mellanprodukter för total syntes . Reaktionen har använts i flera totalsynteser och flera recensioner har publicerats.
Mekanism
Mekanismen för den klassiska Nazarov-cykliseringsreaktionen visades först experimentellt av Shoppee vara en intramolekylär elektrocyklisering och beskrivs nedan. Aktivering av ketonen av den sura katalysatorn genererar en pentadienylkatjon , som genomgår en termiskt tillåten 4π konrotatorisk elektrocyklisering som dikteras av Woodward-Hoffmans regler . Detta genererar en oxyallylkatjon som genomgår en elimineringsreaktion för att förlora ett β-väte. Efterföljande tautomerisering av enolatet ger cyklopentenonprodukten.
Som noterats ovan är varianter som avviker från denna mall kända; Det som särskilt betecknar en Nazarov-cyklisering är genereringen av pentadienylkatjonen följt av elektrocyklisk ringslutning till en oxyallylkatjon. För att uppnå denna transformation måste molekylen vara i s-trans/s-trans- konformationen , vilket placerar vinylgrupperna i en lämplig orientering. Systemets benägenhet att gå in i denna konformation påverkar reaktionshastigheten dramatiskt , med α-substituerade substrat som har en ökad population av den erforderliga konformatorn på grund av allylisk stam . Koordinering av en elektrondonerande a-substituent av katalysatorn kan likaledes öka reaktionshastigheten genom att framtvinga denna konformation.
På liknande sätt begränsar β-substitution riktad inåt s-trans-konformationen så allvarligt att EZ - isomerisering har visats inträffa före cyklisering på ett brett spektrum av substrat, vilket ger transcyklopentenonen oavsett initial konfiguration. På detta sätt är Nazarov-cykliseringen ett sällsynt exempel på en stereoselektiv pericyklisk reaktion , medan de flesta elektrocykliseringar är stereospecifika . I exemplet nedan används trietylsilylhydrid för att fånga oxyallylkatjonen så att ingen eliminering sker. (Se avbrutna cykliseringar nedan)
Längs samma åder visar allenylvinylketoner av den typ som studerats omfattande av Marcus Tius vid University of Hawaii dramatisk hastighetsacceleration på grund av avlägsnandet av β-väte, vilket undviker en stor mängd sterisk påfrestning i s-cis-konformatorn.
Klassiska Nazarov-cykliseringar
Även om cykliseringar enligt den allmänna mallen ovan hade observerats före Nazarovs inblandning, var det hans studie av omarrangemang av allylvinylketoner som markerade den första stora undersökningen av denna process. Nazarov resonerade korrekt att den allyliska olefinen isomeriserades in situ för att bilda en divinylketon innan ringslutningen till cyklopentenonprodukten. Reaktionen som visas nedan involverar en alkynoxymercurationsreaktion för att generera den erforderliga ketonen .
Forskning som involverade reaktionen var relativt tyst under de följande åren, tills i mitten av 1980-talet när flera synteser som använde Nazarov-cykliseringen publicerades. Nedan visas nyckelsteg i synteserna av Trichodiene och Nor-Sterepolide, varav den senare tros ske via en ovanlig alkyn - allen - isomerisering som genererar divinylketonen.
Brister
Den klassiska versionen av Nazarov-cykliseringen lider av flera nackdelar som moderna varianter försöker kringgå. De två första framgår inte enbart av mekanismen, men är indikativa för barriärerna för cyklisering; de sista tre härrör från selektivitetsfrågor som hänför sig till eliminering och protonering av intermediären.
- protiska syror BF3 krävs vanligtvis för reaktionen ( MeS03H . t.ex. TiCl4 ) , , Dessa promotorer är inte kompatibla med känsliga funktionella grupper, vilket begränsar substratets omfattning.
- Trots den mekanistiska möjligheten för katalys krävs ofta flera ekvivalenter av promotorn för att åstadkomma reaktionen. Detta begränsar reaktionens atomekonomi .
- Elimineringssteget är inte regioselektivt ; om flera β-väten är tillgängliga för eliminering, observeras ofta olika produkter som blandningar. Detta är högst oönskat ur effektivitetssynpunkt eftersom besvärlig separation vanligtvis krävs.
- Eliminering förstör ett potentiellt stereocenter , vilket minskar den potentiella användbarheten av reaktionen.
- Protonering av enolatet är ibland inte stereoselektiv , vilket innebär att produkter kan bildas som blandningar av epimerer .
Moderna varianter
Ovannämnda brister begränsar användbarheten av Nazarov-cykliseringsreaktionen i dess kanoniska form. Ändringar av reaktionen fokuserad på att åtgärda dess problem fortsätter dock att vara ett aktivt område för akademisk forskning . I synnerhet har forskningen fokuserat på några nyckelområden: att göra reaktionen katalytisk i promotorn, att utföra reaktionen med mer milda promotorer för att förbättra funktionell grupptolerans , att styra regioselektiviteten för elimineringssteget och att förbättra den totala stereoselektiviteten . Dessa har varit framgångsrika i varierande grad.
Dessutom fokuserade modifieringar på att förändra reaktionens fortskridande, antingen genom att generera pentadienylkatjonen på ett oortodoxt sätt eller genom att få oxyallylkatjonen "fångad" på olika sätt. Vidare har enantioselektiva varianter av olika slag utvecklats. Den stora mängden litteratur om ämnet förhindrar en omfattande undersökning av detta område; viktiga exempel ges nedan.
Kiselriktad cyklisering
De tidigaste ansträngningarna för att förbättra selektiviteten för Nazarov-cykliseringen drog fördel av β-kiseleffekten för att styra regioselektiviteten för elimineringssteget. Denna kemi utvecklades mest omfattande av professor Scott Denmark vid University of Illinois, Urbana-Champaign i mitten av 1980-talet och använder stökiometriska mängder järntriklorid för att främja reaktionen. Med bicykliska produkter valdes cis- isomeren för i varierande grad.
Den kiselriktade Nazarov-cykliseringsreaktionen användes därefter vid syntesen av naturprodukten Silphinene, som visas nedan. Cykliseringen äger rum före eliminering av bensylalkoholdelen , så att den resulterande stereokemin hos den nybildade ringen uppstår från närmandet av silylalken- anti -etern.
Polarisering
Utgående från substituenteffekterna som sammanställts under olika försök av reaktionen, utvecklade professor Alison Frontier vid University of Rochester ett paradigm för "polariserade" Nazarov-cykliseringar där elektrondonerande och elektronbortdragande grupper används för att förbättra reaktionens totala selektivitet. Skapandet av en effektiv vinylnukleofil och vinylelektrofil i substratet möjliggör katalytisk aktivering med koppartriflat och regioselektiv eliminering. Dessutom ökar den elektronbortdragande gruppen surheten hos a-protonen, vilket möjliggör selektiv bildning av trans-a-epimeren via jämvikt.
Det är ofta möjligt att uppnå katalytisk aktivering med enbart en donerande eller utdragande grupp, även om effektiviteten av reaktionen (utbyte, reaktionstid, etc.) vanligtvis är lägre.
Alternativ katjongenerering
I förlängningen kan vilken pentadienylkatjon som helst, oavsett dess ursprung, genomgå en Nazarov-cyklisering. Det har publicerats ett stort antal exempel där den erforderliga katjonen uppnås genom en mängd olika omarrangemang. Ett sådant exempel involverar den silverkatalyserade katjoniska ringöppningen av allyliska diklorcyklopropaner. Silversaltet underlättar förlust av klorid via utfällning av olöslig silverklorid .
I den totala syntesen av rocaglamid genererar epoxidation av en vinylalkoxiallenylstannan likaså en pentadienylkatjon via ringöppning av den resulterande epoxiden .
Avbruten cyklisering
När väl cykliseringen har inträffat bildas en oxyallylkatjon. Som diskuterats utförligt ovan är det typiska förloppet för denna mellanprodukt eliminering följt av enolat- tautomerisering . Dessa två steg kan emellertid avbrytas av olika nukleofiler respektive elektrofiler . Oxyallylkatjonfångning har utvecklats omfattande av Fredrick G. West vid University of Alberta och hans recension täcker området. Oxyallylkatjonen kan fångas med heteroatom- och kolnukleofiler och kan även genomgå katjoniska cykloadditioner med olika bundna partners. Nedan visas en kaskadreaktion där successiv katjoninfångning genererar en pentacyklisk kärna i ett steg med fullständig diastereoselektivitet .
Enolatfångning med olika elektrofiler är avgjort mindre vanligt. I en studie paras Nazarov-cykliseringen med en Michael-reaktion med användning av en iridiumkatalysator för att initiera nukleofil konjugataddition av enolatet till β-nitrostyren . I denna tandemreaktion krävs iridiumkatalysatorn för båda omvandlingarna: den fungerar som Lewis -syran i Nazarov-cykliseringen och i nästa steg koordinerar nitrogruppen av nitrostyren först till iridium i ett ligandutbyte med karbonylesterns syreatom före den faktiska Michael tillägg sker till den motsatta sidan av R-gruppen.
Enantioselektiva varianter
Utvecklingen av en enantioselektiv Nazarov-cyklisering är ett önskvärt tillägg till repertoaren av Nazarov-cykliseringsreaktioner. För detta ändamål har flera varianter utvecklats med användning av kirala hjälpmedel och kirala katalysatorer . Diastereoselektiva cykliseringar är också kända, i vilka befintliga stereocentra styr cykliseringen. Nästan alla försök är baserade på idén om torquoselektivitet ; att välja en riktning för vinylgrupperna att "rotera" i sin tur ställer in stereokemin som visas nedan.
Kiselriktade Nazarov-cykliseringar kan uppvisa inducerad diastereoselektivitet på detta sätt. I exemplet nedan verkar silylgruppen för att styra cykliseringen genom att förhindra den avlägsna alkenen från att rotera "mot" den via ogynnsam sterisk interaktion . På så sätt fungerar kislet som ett spårlöst hjälpmedel . (Utgångsmaterialet är inte enantiorent men bibehållandet av enantiomert överskott tyder på att hjälpmedlet styr cykliseringen.)
Tius's allenylsubstrat kan uppvisa axiell till tetraedrisk kiralitetsöverföring om enantiopura allener används. Exemplet nedan genererar en kiral diosfenpol i 64 % utbyte och 95 % enantiomert överskott .
Tius har dessutom utvecklat ett kamferbaserat hjälpmedel för akirala allener som användes i den första asymmetriska syntesen av roseofilin . Nyckelsteget använder en ovanlig blandning av hexafluor-2-propanol och trifluoretanol som lösningsmedel.
Den första chirala Lewis-syran som främjade asymmetrisk Nazarov-cyklisering rapporterades av Varinder Aggarwal och använde koppar(II) -bisoxazolinligandkomplex med upp till 98 % ee. Det enantiomera överskottet var opåverkat av användning av 50 mol% av kopparkomplexet men utbytet minskade signifikant.
Relaterade reaktioner
Förlängningar av Nazarov-cykliseringen är i allmänhet också subsumerade under samma namn. Till exempel kan en a-p, y-δ-omättad keton genomgå en liknande katjonisk konrotatorisk cyklisering som vanligtvis benämns en iso-Nazarov-cykliseringsreaktion . Andra sådana förlängningar har fått liknande namn, inklusive homo -Nazarov-cykliseringar och vinyloga Nazarov-cykliseringar.
Retro-Nazarov reaktion
Eftersom de överstabiliserar pentadienylkatjonen, hindrar β-elektrondonerande substituenter ofta allvarligt Nazarov-cykliseringen. Utifrån detta har flera elektrocykliska ringöppningar av β-alkoxicyklopentaner rapporterats. Dessa kallas vanligtvis retro-Nazarov-cykliseringsreaktioner .
Imino-Nazarov reaktion
Kväveanaloger av Nazarov-cykliseringsreaktionen (känd som imino-Nazarov-cykliseringsreaktioner ) har få fall; det finns ett exempel på en generaliserad imino-Nazarov-cyklisering rapporterad (visas nedan), och flera iso-imino-Nazarov-reaktioner i litteraturen. Även dessa tenderar att lida av dålig stereoselektivitet, dålig avkastning eller snäv omfattning. Svårigheten härrör från den relativa överstabiliseringen av pentadienylkatjonen genom elektrondonation, vilket hindrar cyklisering.
