Neurosteroidogeneshämmare
En neurosteroidogeneshämmare är ett läkemedel som hämmar produktionen av endogena neurosteroider . Neurosteroider inkluderar de excitatoriska neurosteroiderna pregnenolonsulfat , dehydroepiandrosteron (DHEA) och dehydroepiandrosteronsulfat (DHEA-S), och de hämmande neurosteroiderna allopregnanolon , tetrahydrodeoxikortikosteron (THDOC) och 3α-androstanediol , bland andra. Genom att hämma syntesen av endogena neurosteroider har neurosteroidogenesinhibitorer effekter i det centrala nervsystemet .
Hämmande neurosteroider biosyntetiseras från steroidhormoner genom verkan av två enzymer , 5α-reduktas och 3α-hydroxisteroiddehydrogenas (3α-HSD). Dessa enzymer kan hämmas av 5α-reduktashämmare som finasterid och dutasterid och av hämmare av 3α-HSD som medroxiprogesteronacetat . Däremot induceras 3α-HSD i varierande utsträckning av vissa selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), inklusive fluoxetin , fluvoxamin , sertralin och paroxetin , såväl som av vissa andra antidepressiva medel som venlafaxin och mirtazapin , och dessa antidepressiva medel har visat sig öka. hämmande neurosteroidnivåer. Hämning av hämmande neurosteroidbiosyntes av 5α-reduktashämmare och 3α-HSD-hämmare har associerats med depression , ångest , irritabilitet och sexuell dysfunktion , medan förbättring av deras biosyntes har varit inblandad i de antidepressiva och anxiolytiska effekterna av vissa av SSRI-preparaten.
Hämmare av kolesterolsidokedjeklyvningsenzym (P450scc), såsom aminoglutetimid och ketokonazol , kan blockera produktionen av både excitatoriska och hämmande neurosteroider, medan CYP17A1 (17α-hydroxylas/17,20 lyas)-hämmare kan blockera huvudsakligen acetat,ateron, såsom abir produktion av excitatoriska neurosteroider. Antigonadotropiner kan också ha effekten att sänka cirkulerande neurosteroidnivåer.
Translokatorproteinet (TSPO), som också ursprungligen beskrevs som den perifera bensodiazepinreceptorn (PBR), är ett mitokondriellt protein som är involverat i neurosteroidbiosyntes. Det aktiveras av vissa bensodiazepiner som diazepam och midazolam , och via denna verkan ökar hämmande neurosteroidnivåer. Selektiva TSPO-aktivatorer, såsom emapunil , är under utredning för klinisk användning som möjliga anxiolytika .
Progesteron , som är den endogena prekursorn till de hämmande neurosteroiderna 5α-dihydroprogesteron och allopregnanolon, såväl som, mer avlägset, THDOC, när det administreras exogent , har visat sig uppträda som en prodrug till dessa neurosteroider, med kliniska tecken på deras verkan, t.ex. som sedering , lätt uppenbart hos människor. Exogent pregnenolon har på liknande sätt visat sig fungera som en prodrug av allopregnanolon.
Metyrapone , en reversibel hämmare av enzymsteroiden 11β-hydroxylas , kan öka hämmande neurosteroidnivåer. Omvänt kan det hämma produktionen av kortisol -härledda excitatoriska neurosteroider.
Paracetamol (acetaminophen; Tylenol) har visats verka vid SULT2A1 (och potentiellt vid SULT2B1 ) som en hämmare av neurosteroidogenes. Specifikt minskade produktionen av sulfatinnehållande neurosteroider, såsom DHEA-S och pregnenolonsulfat , hos patienter som tog paracetamol.