Endomorfin
|
|
| Namn | |
|---|---|
|
IUPAC-namn
( 2S )-1-[(2S ) -2-amino-3-(4-hydroxifenyl)propanoyl] -N -[(2S ) -1-[[(2S ) -1-amino-1- oxo-3-fenylpropan-2-yl]amino]-3-( lH- indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pyrrolidin-2-karboxamid
|
|
| Andra namn Tyr-Pro-Trp-Phe- NH2 ; L -tyrosyl- L -prolyl- L -tryptofyl- L -fenylalaninamid
|
|
| Identifierare | |
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
| Förkortningar | YPWF |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
|
PubChem CID
|
|
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| C34H38N6O5 _ _ _ _ _ _ _ | |
| Molar massa | 610,715 g·mol -1 |
|
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
|
|
|
| Namn | |
|---|---|
|
IUPAC-namn
(2S ) -1-[(2S ) -2-amino-3-(4-hydroxifenyl)propanoyl] -N -[(2S ) -1-[[(2S ) -1-amino-1- oxo-3-fenylpropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-fenylpropan-2-yl]pyrrolidin-2-karboxamid
|
|
| Andra namn Tyr-Pro-Phe-Phe- NH2 ; L -tyrosyl- L -prolyl- L -fenylalanyl- L -fenylalaninamid
|
|
| Identifierare | |
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| C32H37N5O5 _ _ _ _ _ _ _ | |
| Molar massa | 571,678 g-mol -1 |
|
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
|
Endomorfiner anses vara naturliga opioida neurotransmittorer som är centrala för smärtlindring. De två kända endomorfinerna, endomorfin-1 och endomorfin-2, är tetrapeptider , bestående av Tyr-Pro-Trp-Phe respektive Tyr-Pro-Phe-Phe aminosyrasekvenser . Dessa sekvenser viks in i tertiära strukturer med hög specificitet och affinitet för μ-opioidreceptorn och binder den exklusivt och starkt. Bundna μ-opioidreceptorer inducerar typiskt hämmande effekter på neuronal aktivitet. Endomorfinliknande immunreaktivitet existerar inom det centrala och perifera nervsystemet , där endomorfin-1 verkar vara koncentrerat i hjärnan och den övre hjärnstammen , och endomorfin-2 i ryggmärgen och den nedre hjärnstammen. Eftersom endomorfiner aktiverar μ-opioidreceptorn, som är målreceptorn för morfin och dess derivat, har endomorfiner betydande potential som analgetika med minskade biverkningar och risk för beroende .
Opioider och receptorer
Endomorfiner tillhör opiatklassen av neuropeptider (proteinneurotransmittorer). Opiater är ligander som binder opiumbindande receptorer och existerar endogent och syntetiskt. Endogena opiater inkluderar endorfiner , enkefaliner , dynorfiner och endomorfiner.
Transkription och translation av gener som kodar för opiat resulterar i bildningen av pre-propeptidopiatprekursorer , som modifieras i det endoplasmatiska retikulumet för att bli propeptidopiatprekursorer , överförs till golgi-apparaten och modifieras ytterligare till opiatprodukten. De exakta pre-propeptidprekursorerna för endomorfiner har inte identifierats. Eftersom prekursorerna aldrig har identifierats och mekanismerna genom vilka endomorfinerna produceras aldrig har klarlagts, måste endomorfinernas status som endogena opioidligander betraktas som trevande.
Opioidreceptorer tillhör den G-proteinkopplade receptorfamiljen och inkluderar μ-, κ-, δ- och nociceptinorphanin-FQ-receptorer. Medan aktivering av opiatreceptorer initierar en mångfald av reaktioner, fungerar opiater vanligtvis som depressiva medel och används i stor utsträckning och utvecklas som analgetika . Dessutom har opiatfel kopplats till schizofreni och autism . Endomorfiner visar hög selektivitet och affinitet för μ-opioidreceptorn, som fungerar vid smärtlindring och berusning.
Strukturera
Både endomorfiner-1 och 2 är tetrapeptider, bestående av fyra aminosyror. Endomorphin-1 har aminosyrasekvensen för Tyr-Pro-Trp-Phe, medan Endomorphin-2 har en sekvens av Tyr-Pro-Phe-Phe. De specifika aminosyrorna i dessa sekvenser dikterar veckningen och det resulterande beteendet, nämligen förmågan att binda μ-opioidreceptorer, hos dessa molekyler.
Fungera
Endomorfiner upprätthåller en mängd olika funktioner. Mekanistiskt binder de hämmande μ-opioid G-proteinreceptorer, som verkar för att stänga kalciumjonkanaler och öppna kaliumjonkanaler i membranen hos bundna neuroner. Eliminering av kalciuminflöde och underlättande av kaliumjonutflöde förhindrar neuronal depolarisering, hämmar genereringen av aktionspotentialer och undertrycker aktiviteten hos excitatoriska neuroner. I andra fall orsakar endomorfinbindning excitation, där dess aktivering av fosfolipas C och adenylylcyklas initierar en ökning av kalciumjonkoncentrationen, cellulär depolarisering och frisättning av noradrenalin och serotonin .
Endomorfinernas specifika roller förblir i stort sett obestämda och beror på vägen i fråga. Opioidsystem påverkar de fysiologiska processerna smärta, belöning och stress. De spelar också roller i immunsvar och funktionerna i gastrointestinala , respiratoriska , kardiovaskulära och neuroendokrina systemen.
Koncentrationen och den resulterande effekten av de flesta neurotransmittorer, inklusive endomorfiner, dikteras av hastigheter för syntes och nedbrytning. Nedbrytning innebär nedbrytning av funktionella molekyler till defekta konfigurationer eller delar, vilket minskar den totala aktiviteten av molekyltypen. Enzymet, DPP IV, klyver endomorfin till defekta delar, vilket reglerar endomorfinaktiviteten.
Plats
Placeringen av endomorfinaktivitet har isolerats med användning av radioimmunoanalys och immuncytokemi i nervsystemet hos människor, möss, råttor och apor. Båda endomorfintetrapeptiderna kan hittas i vissa delar av hjärnan. I mellanhjärnan kan endomorfin-1 hittas i hypotalamus, thalamus och striatum. Inom telencephalon har endomorfin-1 identifierats i nucleus accumbens och laterala septum. I bakhjärnan har fler endomorfin-1-reaktiva neuroner upptäckts jämfört med endomorfin-2. Alternativt finns endomorfin-2 övervägande i ryggmärgen, speciellt i presynaptiska terminaler av afferenta neuroner i rygghornsregionen. Det har befunnits samlokaliserat med kalcitonin såväl som den smärtförmedlande signalsubstansen, substans P . Varken endomorfin-1 eller 2 har identifierats i amygdala eller hippocampus .
.png)
Klinisk tillämpning
Förutom endomorfiner riktar sig morfin och morfinliknande opiater mot μ-opioidreceptorn. Endomorfiner utgör således betydande potential som analgetika och morfinersättningsmedel. In vitro- bedömning av endomorfiner som analgetika avslöjar liknande beteende som morfin och andra opiater, där drogtolerans leder till beroende och beroende. Andra biverkningar som är vanliga för opiater såsom vasodilatation , andningsdepression , urinretention och gastrointestinala reaktioner utvecklas. De endomorfininducerade biverkningarna visar sig dock vara något mindre allvarliga än de hos morfinhärledda analgetika som vanligtvis används idag. Dessutom producerar endomorfiner potentiellt mer kraftfulla smärtstillande effekter än deras morfinhärledda motsvarigheter.
Trots deras farmaceutiska förmåga begränsar den låga membranpermeabiliteten och sårbarheten för enzymatisk nedbrytning av endomorfiner deras inkorporering i läkemedel. Som ett resultat genereras endomorfinanaloger för att möjliggöra transport över blod-hjärnbarriären , öka stabiliteten och minska biverkningar. Två endomorfinmodifieringar som närmar sig dessa problem inkluderar glykosylering och lipidering. Glykosylering lägger till kolhydratgrupper till endomorfinmolekylerna, vilket gör att de kan passera membran genom glukostransportörer. Lipidering tillför lipoaminosyror eller fettsyror till endomorfinmolekylerna, vilket ökar hydrofobiciteten och därmed membranpermeabiliteten hos molekylerna.