Tumörhypoxi
Tumörhypoxi är situationen där tumörceller har berövas syre . När en tumör växer växer den snabbt ur sin blodtillförsel och lämnar delar av tumören med regioner där syrekoncentrationen är betydligt lägre än i friska vävnader. Hypoxiska mikromiljöer i solida tumörer är ett resultat av att tillgängligt syre förbrukas inom 70 till 150 μm från tumörens kärl genom att snabbt proliferera tumörceller, vilket begränsar mängden syre som är tillgängligt för att diffundera vidare in i tumörvävnaden. För att stödja kontinuerlig tillväxt och proliferation i utmanande hypoxiska miljöer, visar sig cancerceller förändra sin ämnesomsättning. Dessutom är hypoxi känd för att förändra cellbeteende och är associerad med extracellulär matrixombyggnad och ökat migrerande och metastaserande beteende.
Förändringar i den glykolytiska vägen
En speciell förändring i ämnesomsättningen, historiskt känd som Warburg-effekten resulterar i höga glykolyshastigheter i både normoxiska och hypoxiska cancerceller. Uttryck av gener som är ansvariga för glykolytiska enzymer och glukostransportörer förstärks av många onkogener inklusive RAS, SRC och MYC.
HIF-1 inducerade förändringar i genuttryck
Under cancerprogression förvärvar tumörceller omfattande metabolisk omprogrammering, och vävnadshypoxi är en framträdande egenskap hos solida tumörer som leder till adaptiva förändringar i cellmetabolismen. Hypoxiinducerbar faktor-1α (HIF-1α) är en nyckelsyrereglerad transkriptionsaktivator, som spelar en grundläggande roll i anpassningen av tumörceller till hypoxi genom att uppreglera transkriptionen av målgener relaterade till flera biologiska processer, inklusive cellöverlevnad, proliferation, angiogenes och anti-apoptos. Signifikant HIF1A-uttryck har noterats i de flesta solida tumörer som studerats, vilket inkluderar cancer i magen och tjocktarmen.
Dessa gener inkluderar: bärarfamilj 2 ( GLUT1 ), hexokinas (HK), fosfoglukosisomeras (PGI), fosfofruktokinas (PFKL), fruktos-bisfosfataldolas (ALDO), glyceraldehyd-3-fosfatdehydrogenas (GAPDH), fosfoglycerat - kinas ), fosfoglyceratmutas (PGM), enolas 1 (ENOA), pyruvatkinas (PK), pyruvatdehydrogenaskinas , isozym 1 (PDK1) och laktatdehydrogenas A (LDH-A).
Förutom förändringar i syrekoncentration associerade med hypoxiska mikromiljöer, påverkar glukoskoncentrationsgradienter som finns i tumörer också hastigheten för aerob och anaerob glykolys. Ett kolhydratsvarselement (ChoRE) är ansvarigt för att reglera glykolytiskt enzymgenuttryck som svar på ändrade glukoskoncentrationer genom en bindande interaktion i samma konsensussekvens som HIF-1. Interaktioner mellan HIF-1 och ChoRE med DNA-sekvensen 5'-RCGTG-3' leder till ökat uttryck av gener listade ovan.
GLUT1 transportör uttryck
GLUT1 är en medlem av GLUT-transportörfamiljen av 14 hexostransportörer som ansvarar för att underlätta transporten av hexossocker längs koncentrationsgradienten. GLUT1 är det mest rikligt uttryckta av familjen som tros bibehålla basal glukostransport i nästan alla celltyper. GLUT1-nivåer, som svar på hypoxiska tillstånd, har visat sig öka med förändringar på både mRNA- och proteinnivåerna. Dessutom har transporten av GLUT1 visats öka under dessa hypoxiska tillstånd. Med rollen att transportera sockerarter från den extracellulära till den intracellulära miljön kan GLUT1, tillsammans med andra medlemmar av GLUT-familjen, vara hastighetskontrollerande för cellulär glykolytisk metabolism. Att ha en ökad nivå av GLUT1, i fallet med hypoxiska tumörer, ökar flödet av glukos in i cellerna, vilket möjliggör en högre glykolyshastighet och därmed större risker för metastaser (som beskrivs nedan).
Hexokinas 2 uttryck
Hexokinas (HK) är det första enzymet i den glykolytiska vägen som omvandlar glukos till glukos-6-fosfat genom en ATP-beroende fosforyleringshändelse. Viktigt för att glykolysen ska fortsätta, hexokinasreaktionen aktiverar glukos för efterföljande steg. I hypoxiska tumörer ökar mängden hexokinas-mRNA signifikant såväl som proteinnivåerna. Ökat uttryck av hexokinas 2, i vissa fall nästan 10-faldigt, möjliggör ett ökat flöde av glukos genom den glykolytiska vägen efter det ökade upptaget av GLUT1.
| D - Glukos | Hexokinase Expression uppregleras av HIF-1 | a- D -glukos 6-fosfat | |
|
|
||
| ATP | ADP | ||
|
|||
| PO 3-4 _ |
H2O _ _ | ||
| Glukos 6-fosfatas | |||
Uttryck av fosfogglukosisomeras
Fosfoglukosisomeras (PGI) är ett hushållscytosoliskt enzym med roller i både glykolys- och glukoneogenesvägar. Det är ansvarigt för att katalysera omvandlingen av glukos 6-fosfat och fruktos 6-fosfat. Extracellulärt är PGI känd som en autokrin motilitetsfaktor (AMF) som framkallar mitogena, motogena, differentieringsfunktioner såväl som tumörprogression och metastaser. Aktivering av PGI genom föreslagna HIF-1-inducerade mekanismer resulterar i ökad omvandling av glukos 6-fosfat till fruktos 6-fosfat och bidrar också till cellmotilitet och invasion under cancermetastaser.
| a- D - Glukos 6-fosfat | Fosfoglukosisomeras Uttryck uppregleras av HIF-1 | β- D - Fruktos 6-fosfat | |
|
|
|
||
|
|||
| Fosfoglukosisomeras | |||
6-fosfofrukto-2-kinas/fruktos 2,6-bisfosfataser uttryck
6-fosfofrukto-2-kinaser/fruktos 2,6-bisfosfataser (PFKFB) tillhör en familj av bifunktionella ATP-beroende enzymer som är ansvariga för att kontrollera nivån av glykolysintermediär fruktos-1,6-bisfosfat. HIF-1-inducerat uttryck av dessa enzymer (PFK-2/FBPase-2) förändrar därefter balansen av fruktos-2,6-bisfosfat som spelar en viktig roll som en allosterisk aktivator av fosfo-fruktokinas 1 (PFK-1). PFK-1 är ett enzym som styr ett av de mest kritiska stegen i glykolysen. Reglering av PFK-1 förmedlas också av den cellulära energistatusen till följd av ATP:s hämmande effekt. Större mängder fruktos-2,6-bisfosfat i cancerceller, som ett resultat av HIF-1-uttryck av PFK-2/FBPase-2, aktiverar alltså PFK-1 vilket möjliggör ett ökat glykolytiskt flöde som omvandlar fruktos-6-fosfat till fruktos-1 ,6-bisfosfat. Allosterisk reglering av glykolys av fruktos-2,6-bisfosfat tillåter cancerceller att upprätthålla en glykolytisk balans för att matcha deras bioenergetiska och biosyntetiska krav.
| β- D - Fruktos 6-fosfat ( F6P ) |
fosfofruktokinas ( PFK-1 ) Uttryck uppregleras av HIF-1 |
β- D - Fruktos 1,6-bisfosfat ( F1,6BP ) | |
|
|
|
||
| ATP | H ++ ADP | ||
|
|||
Fruktos-1,6-bisfosfataldolasuttryck
Fruktos-1,6-bisfosfataldolas (ALDO) tillhör en familj som inkluderar aldolas A, B och C. Unikt i glykolys, aldolasenzymer klyver fruktos-1,6-bisfosfat till två 3-C-molekyler inklusive glyceraldehyd-3-fosfat ( GAP) och dihydroxiacetonfosfat (DHAP). Med det HIF-1-medierade uttrycket av aldolas A under hypoxiska förhållanden ökar katalysen av fruktos-2,6-bisfosfat till glyceraldehyd-3-fosfat och dihydroxiacetonfosfat vilket leder till ökat glykolytiskt flöde.
| β- D - Fruktos 1,6-bisfosfat ( F1,6BP ) |
fruktos-1,6-bisfosfat aldolas Uttryck uppregleras av HIF-1 |
D - glyceraldehyd 3-fosfat ( GADP ) | Dihydroxiacetonfosfat ( DHAP ) | ||
|
|
|
+ |
|
||
|
|
|||||
Uttryck av glyceraldehyd-3-fosfatdehydrogenas
Det glykolytiska enzymet, glyceraldehyd-3-fosfatdehydrogenas (GAPDH), är ansvarigt för den oxidativa omvandlingen av glyceraldehyd-3-fosfat (GADP) till 1,3-bisfosfoglycerat (1,3BPG). Uppreglering av glyceraldehyd-3-fosfatdehydrogenasuttryck är maximal (4-5 gånger) efter hypoxiska tillstånd på ~24 timmar i vaskulära endotelceller. Olika modeller för de exakta aktiveringsmekanismerna för glyceraldehyd-3-fosfatdehydrogenas har föreslagits.
| glyceraldehyd 3-fosfat ( GADP ) |
glyceraldehydfosfatdehydrogenas Uttryck uppregleras av HIF-1 |
D - 1,3-bisfosfoglycerat ( 1,3 BPG ) | |
|
|
|
||
| NAD + + P i | NADH + H + | ||
|
|
|||
Fosfoglyceratkinas 1 uttryck
Hypoxi har visat sig inducera en 10-faldig ackumulering av fosfoglyceratkinas 1 (PGK-1) mRNA i mushepatom (Hepa 1c1c7) celler. Fosfoglyceratkinas 1 är ett enzym involverat i omvandlingen av 1,3-bisfosfoglycerat (1,3-BPG) till 3-fosfoglycerat (3-PG) som leder till produktionen av ATP från ADP. Induktion av genuttryck av HIF-1 tros vara beroende av närvaron av aromatisk kolvätereceptor nukleär translokator (ARNT1). Arnts N-terminala region och HIF-1 tros fungera tillsammans för att inducera transkription av fosfoglyceratkinas 1.
| 1,3-bisfosfoglycerat ( 1,3-BPG ) |
fosfoglyceratkinas Uttryck uppregleras av HIF-1 |
3-fosfoglycerat ( 3-PG ) | |
|
|
||
| ADP | ATP | ||
|
|
|||
| fosfoglyceratkinas | |||
Fosfoglyceratmutasuttryck
Fosfoglyceratmutas B (PGM-B) är ett av de senare glykolytiska enzymerna som ansvarar för omvandlingen av 3-fosfoglycerat (3PG) till 2-fosfoglycerat (2PG). Både protein- och mRNA-nivåer visades öka 2-3 gånger i forskning som exponerade lungfibroblaster från foster för hypoxiska tillstånd. Ökade nivåer verkade regleras på transkriptionsnivån enligt många av de andra glykolytiska enzymerna. Maximal uppreglering visades efter 16 timmar vilket stöder dess roll i att bidra till ett ökat glykolytiskt flöde för anpassning av celler till hypoxi.
| 3-fosfoglycerat ( 3PG ) |
fosfoglyceratmutas Uttryck uppregleras av HIF-1 |
2-fosfoglycerat ( 2PG ) | |
|
|
|
||
|
|
|||
Enolas 1 uttryck
Enolas 1, även känd som α-enolas, kodas av ENOA-genen och är ansvarig för att omvandla 2-fosfoglycerat till fosfoenolpyruvat i den glykolytiska vägen. Både enolas 1-överuttryck och dess post-translationella modifieringar kan vara av värde för diagnostiskt och prognostiskt arbete när det gäller cancer. Även om de exakta rollerna för posttranslationella modifieringar inte har klarlagts helt, visas mönster mellan vissa cancercelltyper, vilket tyder på att de kan ha ett viktigt inflytande på funktion, lokalisering och immunogenicitet. Bortsett från dess roll för att främja glykolytiskt flöde och anaerob energiproduktion, har det visat sig inducera ett specifikt humoralt och cellulärt immunsvar. På alla nivåer kan hypoxi-inducerat överuttryck av enolas 1 ha viktiga roller i hypoxiska tumörer inklusive den mest enkla ökningen av anaerob andning.
| 2-fosfoglycerat ( 2PG ) |
enolas 1 Uttryck uppregleras av HIF-1 |
fosfoenolpyruvat ( PEP ) | |
|
|
|
||
|
|||
| H 2 O | |||
| enolas 1 | |||
Pyruvatkinasuttryck
HIF-1 aktiverat pyruvatkinas M finns i flera isoformer kända som PKM1 och PKM2. Pyruvatkinas har visat sig omvandla fosfoenolpyruvat till pyruvatbildande ATP från ADP. Tillsammans med fosfo-fruktokinas 1 aktiveras också pyruvatkinas allosteriskt av fruktos-2,6-bisfosfat. I cancerceller har pyruvatkinas M2 visats interagera direkt med HIF-1α, vilket ökar HIF-1-bindningen och p300-rekrytering till hypoxiresponselement. Denna positiva återkopplingsslinga leder till HIF-1-transaktivering och en förstärkt effekt på glukosmetabolismen.
Pyruvatkinas M2 anses ofta vara den främsta regulatorn av cancermetabolism med roller i olika parallella, feed-forward-, positiva och negativa återkopplingsmekanismer. Den genetiska skillnaden mellan pyruvatkinas M1 och pyruvatkinas M2 är bara 22 av 531 aminosyror vilket gör en enorm skillnad. Pyruvatkinas M2 har metabolisk aktivitet som regleras av posttranslationella modifieringar inklusive acetylering, oxidation, fosforylering, hydroxylering och sumoylering. Dessa olika modifieringar kan orsaka övergången från den metaboliskt aktiva tetramera formen till den inaktiva monomera formen. Det välkända EGFR-aktiverade extracellulära signalreglerade kinaset 2 (ERK2) och det dödsassocierade proteinkinaset har båda visat sig binda och direkt fosforylera pyruvatkinas M2 vilket leder till ökad aktivitet i glykolysvägen. Under hypoxiska tillstånd som finns i en solid tumör spelar pyruvatkinas M2 en stor roll för att främja anaerob energiproduktion.
| fosfoenolpyruvat ( PEP ) |
pyruvatkinas Uttryck uppregleras av HIF-1 |
pyruvat ( Pyr ) | |
|
|
|
||
| ADP + H + | ATP | ||
|
|
|||
Pyruvatdehydrogenaskinasuttryck
Pyruvatdehydrogenas följer direkt den glykolytiska vägen och är ansvarig för omvandlingen av pyruvat till acetyl-CoA som går in i TCA-cykeln. TCA-cykeln, även om den inte direkt kräver syre, kräver cykling av NADH till NAD+ som utförs av elektrontransportkedjan under aeroba förhållanden. Under anaeroba förhållanden, såsom de som finns i hypoxiska tumörer, ger TCA-cykeln lite ATP-utbyte på grund av bristen på elektrontransportkedjefunktion. För att styra det glykolytiskt producerade pyruvatet bort från TCA-cykeln överuttrycks pyruvatdehydrogenaskinas som svar på hypoxiska tillstånd. Pyruvatdehydrogenaskinas är inte ett glykolytiskt enzym utan mer av en glykolytisk regulator. Pyruvatdehydrogenaskinaser, transkriptionellt aktiverade av HIF-1 under hypoxiska förhållanden, är ansvariga för fosforylering av El-subenheten av pyruvatdehydrogenas, vilket slutligen undertrycker dess funktion. Genom att hämma denna specifika väg riktas de glykolytiska produkterna bort från mitokondriella TCA-cykeln och mot laktatdehydrogenas.
Uttryck av laktatdehydrogenas
Aktiverat uttryck av laktatdehydrogenas A (LDH-A), parallellt med deaktivering av pyruvatdehydrogenas medierat av pyruvatdehydrogenaskinas. Efterföljande inaktivering av pyruvatdehydrogenas efter fosforylering och ökat uttryck av laktatdehydrogenas A shuntar pyruvat bort från mitokondriella TCA-cykeln. I många olika tumörtyper finns laktatdehydrogenas A i förhöjda nivåer och har till och med kopplats till dålig prognos och en större metastaserande potential. De höga nivåerna av laktatproduktion ställer frågan om laktat har någon inverkan på det aggressiva beteendet som visas i hypoxiska tumörer.
| pyruvat |
laktatdehydrogenas Uttryck uppregleras av HIF-1 |
Laktat | |
|
|
||
| NADH | NAD+ | ||
|
|
|||
| laktatdehydrogenas | |||
Översikt över glykolytiska förändringar och konsekvenser
Ökat uttryck av nästan varje glykolytiskt enzym ses vid hypoxiska tumörtillstånd. Överuttrycket av dessa proteiner medieras av HIF-1 och förändrar fullständigt normal cellulär metabolism. Med minskningar i hastigheten för mitokondriell oxidation börjar laktat och protoner ackumuleras. Höga nivåer av glykolys och produktion av laktat, som visas i hypoxiska tumörceller, är kännetecknande för cancerceller även i närvaro av syre.
För att lindra tumörceller från acidos tycks kolsyraanhydraser återigen uttryckas högt nedströms om HIF-1-aktivering. Dessa enzymer katalyserar den reversibla hydreringen av koldioxid till bikarbonat och protoner. De hjälper också till att försura den extracellulära miljön och bibehålla en lätt alkalisk intracellulär avdelning som bidrar till tumörcellöverlevnad. Laktat från de hypoxiska tumörcellerna utsöndras till den omgivande miljön av kolsyraanhydras 9 och natrium-väteväxlare 1 MCT4. Lokala aeroba cancerceller tros ta upp detta laktat och bildar en metabolisk symbios.
Laktat och cancer
Det är allmänt accepterat att cancerceller (både hypoxiska och normoxiska ) producerar stora mängder laktat som ett resultat av en stor metabolisk förändring från oxidativ fosforylering till förändrad glykolys. De höga nivåerna av frisatt laktat bidrar till att immunförsvaret för tumörcellerna. Aktiverade T-celler använder glykolys som energikälla och måste därför reglera sina egna laktatnivåer. Traditionellt gjort med en sekretionsmetod kan immunceller i en laktatrik miljö inte göra sig av med sitt eget laktat på grund av koncentrationsgradienten. Man tror att leukocyter kan kvävas av laktat medan låga extracellulära pH-värden också kan minska cytotoxisk T-cellsfunktion.
I endotelceller har det också visat sig att laktat stimulerar produktionen av vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF), vilket leder till ökad cellmigration som ett resultat av laktatinducerad angiogenes. Nyligen genomförda arbeten har också avslöjat att laktatupptag av MCT-1 i endotelceller stimulerar NF-kB aktivering och därmed IL-8-uttryck. Frisättning av laktat från tumörceller genom MCT-4 var tillräcklig för att stimulera angiogenes och tumörtillväxt genom en IL-8-beroende mekanism.
Laktat har visat förmågan att öka produktionen av hyaluronan, vilket leder till förhöjt uttryck av CD44. Hyaluronan är en glykosaminoglykanpolymer som är avgörande för att bibehålla extracellulär matrisintegritet och modulera cell-cell-interaktioner. Hyaluronan är bunden till cellytor av CD44 som är förankrade i caveolinrika lipidflottar. Klyvning och ytterligare nedbrytning av hyaluronan underlättas av Hyal2 respektive Hyal1. Ökade nivåer av hyaluronan kring karcinom leder till främjande av celltillväxt och rörlighet. Ett laktatkänsligt svarselement för gener i fibroblaster involverade i hyaluronanmetabolism har identifierats.
Slutligen är det också värt att notera att laktatkoncentrationer är positivt korrelerade med radioresistens . Många anti-cancerterapier, inklusive joniserande strålning och många kemoterapeutika, är beroende av överproduktion av reaktiva syrearter för att orsaka genomisk instabilitet. Laktat, som en antioxidant, kan verka för att skrubba ner nivåerna av reaktiva syrearter, vilket ökar motståndskraften mot strålning och kemoterapi.
Sur mikromiljö och metastaser
Man tror att det låga pH-värdet hos hypoxiska tumörer till följd av höga nivåer av mjölksyra kan främja tumörcellinvasion genom att förstöra intilliggande icke-cancerös vävnad.> Kolsyraanhydras 9 som är involverat i att upprätthålla ett lätt alkaliskt intracellulärt pH gör det genom att avlägsna karbonat från det extracellulära utrymmet försurar följaktligen cellernas omgivning. Dessutom minskar protonpumpning från de hypoxiska tumörcellerna det omgivande pH-värdet ytterligare. På en helt annan notering, som kort diskuterats ovan, främjar den autokrina funktionen av fosfoglukoseisomeras också cellmotilitet och metastaser.
Metabolisk symbios
Med de hypoxiska tumörcellerna som konsumerar stora mängder glukos för att upprätthålla energihomeostas, har tumören hittat ett sätt att använda sina resurser mest effektivt. Den slutliga glykolytiska produkten av hypoxiska tumörer, laktat, transporteras ut ur den hypoxiska cellen med monokarboxylattransportör 4 (MCT4) som är en hypoxiinducerad transportör. Det fria laktatet i det extracellulära utrymmet tas sedan upp av monokarboxylattransportör 1 (MCT1) som är en icke-hypoxiinducerad transportör som finns på ytan av aeroba celler. Denna transportör tillåter aeroba cancerceller att effektivt ta upp laktat, omvandla det tillbaka till pyruvat med det syreberoende uttrycket av laktatdehydrogenas B (LDH-B) och använda det som energikälla. Detta frigör dessa celler från att kräva stora mängder glukos, vilket gör att de hypoxiska cellerna kan ta upp majoriteten av de tillgängliga resurserna.
Tumörceller har också visat den anmärkningsvärda förmågan att anpassa sig till regional variation av syretillgänglighet. Cancerceller visar förmågan att vara hypoxiska vid en tidpunkt och aerob vid nästa. Detta visar cykliska variationer i syresättning vilket innebär dynamisk reglering av den metaboliska symbiosen mellan laktatproducerande och laktatkonsumerande tillstånd.
Pentosfosfatvägen
För att möta kraven på snabb tumörtillväxt måste tumören hitta sätt att stödja syntesen av en komplett dottercell samtidigt som den står inför uttömmande näringstillförsel. De måste koordinera produktionen av prekursorer för makromolekylär syntes samt bibehålla cellulär bioenergetik utan att försämra celltillväxt, proliferation och livsduglighet. Ett sätt att göra detta är genom att blanda glykolytiska intermediärer såsom glukos-6-fosfat i pentosfosfatvägen för att ge ribos-5-fosfat och NADPH. Ribos-5-fosfat fungerar som en mellanprodukt för produktion av nukleotider och tillhandahåller således en koppling mellan glykolys och nukleotidsyntes i hypoxiska tumörceller. I de fall där glykolysen förblir mycket aktiv under normoxiska tillstånd, fungerar NADPH som en mediator av antioxidativa reaktioner för att skydda celler från oxidativ skada.
Cancerbehandlingar och tumörhypoxi
Strålbehandling
Närvaron eller frånvaron av syre har en stark inverkan på joniserande strålning för att orsaka celldöd hos tumörer och normala celler. Detta kallas syreeffekten . Under hypoxiska förhållanden har det visats att celler erhåller radioresistens genom HIF-1-medierade mekanismer. För att övervinna detta problem har strålningsonkologer utvecklat kraftfulla verktyg och tillvägagångssätt som simultan integrerad boostintensitetsmodulerad strålterapi (SIB-IMRT), som möjliggör att en boosterdos av strålning kan levereras till små målfraktioner i en malign tumör, hypoxi- selektiva cellgifter/läkemedel och HIF-1-hämmare. Dessutom är det möjligt att behandla en hypoxisk tumör med hjälp av jonstråleterapi, i synnerhet med 12C. Eftersom jonernas skada är direkt är OER ( Oxygen Enhancement Ratio ) 1, så effekten av syre är inte viktig.
Ett viktigt tillvägagångssätt för hypoxirelaterade behandlingsinterventioner är en procedur som kallas dosmålning, där en högre stråldos riktas mot hypoxiska subvolymer av tumör. En av de stora utmaningarna är dock bristen på kliniskt tillämpbar metod för att upptäcka tumörhypoxi. Följaktligen har utvärderingen av icke-invasiva hypoxidetektionsmetoder, såsom positronemissionstomografi (PET) och magnetisk resonanstomografi (MRT), varit föremål för intensiv forskning i flera år. PET-avbildning är den föredragna metoden i klinisk användning, och de mest undersökta PET-radiospårarna för avbildning av tumörhypoxi är 18F- FMISO , 18F-EF5 , 18F-FAZA och 18F-HX4. Genomförbarheten av hypoxi PET-baserad dosmålning utvärderas redan i ett fåtal interventionella kliniska prövningar.
Andra behandlingsalternativ
Bioreduktiva prodrugs spelar en betydande roll i hanteringen av dessa typer av celler: de kan döda de syrebristande tumörcellerna selektivt som hypoxiaktiverade prodrugs . Exempel på läkemedel inkluderar Tirapazamin och Evofosfamid . Studien av tumörer under sådana tillstånd var pionjärer av Dr LH Gray .
Inriktning på tumörhypoxi för att övervinna metastaser
Ett samband mellan tumörhypoxi och metastatisk progression har visats genom ett flertal publikationer.
Läkemedelsutveckling
Flera tillvägagångssätt har tagits för att ta itu med tumörhypoxi. Vissa företag försökte utveckla läkemedel som aktiveras i hypoxiska miljöer (Novacea, Inc. Proacta, Inc och Threshold Pharmaceuticals, Inc), medan andra för närvarande försöker minska tumörhypoxi (Diffusion Pharmaceuticals, Inc. och NuvOx Pharma, LLC).
Flera företag har försökt utveckla läkemedel som aktiveras i hypoxiska miljöer. Dessa läkemedelskandidater riktar sig mot nivåer av hypoxi som är vanliga i tumörer men som är sällsynta i normala vävnader. De hypoxiska zonerna av tumörer undviker i allmänhet traditionella kemoterapeutiska medel och bidrar i slutändan till återfall. I litteraturen har hypoxi visats vara associerad med en sämre prognos, vilket gör det till en avgörande faktor för cancerprogression och terapeutiskt svar. Flera översiktsartiklar sammanfattar den aktuella statusen för hypoxiska cytotoxiner ( hypoxiaktiverade prodrugs) . Företag som har provat läkemedel som aktiveras i hypoxiska miljöer inkluderar Novacea, Inc. Proacta och Threshold Pharmaceuticals. Novacea Inc avbröt utvecklingen av sitt hypoxiaktiverade läkemedel. Proactas läkemedel PR610 misslyckades i en klinisk fas I-prövning på grund av toxicitet. Threshold Pharmaceuticals avbröt den hypoxiaktiverade prodrugen, TH-302, efter att fas III-studier inte visat statistiskt signifikant överlevnad.
Niacinamid , den aktiva formen av vitamin B3, fungerar som ett kemo- och radiosensibiliserande medel genom att förbättra tumörblodflödet och därigenom minska tumörhypoxi. Niacinamid hämmar också poly(ADP-ribos)-polymeraser (PARP-1), enzymer som är involverade i återföreningen av DNA-strängbrott inducerade av strålning eller kemoterapi. Från och med augusti 2016 verkar inga kliniska prövningar pågå för denna indikation.
Ett annat tillvägagångssätt för behandling av tumörhypoxi är användningen av en syrediffusionsförbättrande förening för att återsyresätta tumörernas hypoxiska zoner. Utvecklaren av syrediffusionsförbättrande föreningar, Diffusion Pharmaceuticals , testade sin ledande förening, transnatriumkrocetinat (TSC), i en klinisk fas II-studie på 59 patienter som nyligen fått diagnosen glioblastoma multiforme . Resultaten av fas II visade att 36 % av patienterna med full dos TSC levde efter 2 år, jämfört med historiska överlevnadsvärden som sträckte sig från 27 % till 30 % för standardvården. Studiens huvudsakliga effektmått var överlevnad efter två år, inte total överlevnad.
Ett annat läkemedel under utveckling som är designat för att minska tumörhypoxi är NuvOx Pharmas NVX-108. NVX-108 är en formulering av perfluorkolvätet, dodekafluorpentan (DDFPe). NVX-108 injiceras intravenöst, strömmar genom lungorna och tar upp syre, strömmar sedan genom artärerna och frigör syre i närvaro av hypoxisk vävnad. En klinisk fas Ib/II-studie pågår för nydiagnostiserat glioblastoma multiforme. Tidiga resultat har visat att tumörhypoxi har vänt, och prövningen fortsätter att utvecklas.
Ett annat tillvägagångssätt för målhypoxi är att använda nanopartiklar belagda eller laddade med specifika målgruppsdelar. Även om hyaluronsyra CD44 -vägen för att rikta cancer och cancermetastaser har undersökts tidigare; Almoustafa et al. visade att inriktning mot CD44-receptorer med hyaluronsyrabelagda nanopartiklar minskade läkemedelsresistens mot doxorubicin jämfört med fritt läkemedel och mot icke-målinriktade nanopartiklar. Mer preklinisk forskning bör dock utföras med hypoximodellering in vitro och in vivo.