Nikotinsyra adenindinukleotidfosfat
|
|
|
|
| Identifierare | |
|---|---|
|
3D-modell ( JSmol )
|
|
| ChemSpider | |
| ECHA InfoCard | 100.164.946 |
|
PubChem CID
|
|
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| [ C21H28N6O18P3 ] + _ _ _ _ _ _ _ _ | |
| Molar massa | 745,398 g/mol |
|
Om inte annat anges ges data för material i standardtillstånd (vid 25 °C [77 °F], 100 kPa).
|
|
Nikotinsyraadenindinukleotidfosfat, ( NAADP ), är en Ca2 + -mobiliserande andra budbärare som syntetiseras som svar på extracellulära stimuli. Liksom sina mekanistiska kusiner, IP 3 och cyklisk adenosindifosforibos ( cyklisk ADP-ribos ), binder NAADP till och öppnar Ca 2+ kanaler på intracellulära organeller, vilket ökar den intracellulära Ca 2+ koncentrationen som i sin tur modulerar olika cellulära processer (se Kalciumsignalering ). Strukturellt är det en dinukleotid som endast skiljer sig från hushållsenzymkofaktorn NADP med en hydroxylgrupp (ersätter nikotinamidaminogruppen) och ändå omvandlar denna mindre modifiering den till den mest potenta Ca 2+ -mobiliserande andra budbäraren som hittills beskrivits. NAADP verkar över phyla från växter till människor .
Upptäckt
I deras landmärke från 1987 upptäckte Hon Cheung Lee och kollegor inte en utan två Ca 2+ -mobiliserande andra budbärare, cADPR och NAADP från effekterna av nukleotider på Ca 2+ frisättning i havsborreägghomogenat. Det visar sig att NAADP var en förorening i kommersiella källor för NADP , men det var inte förrän 1995 som dess struktur löstes. Den första demonstrationen att NAADP kunde verka i däggdjursceller (bukspottkörteln) kom fyra år senare. Därefter har NAADP upptäckts i så olika källor som mänskliga spermier, röda och vita blodkroppar, lever och bukspottkörtel, för att bara nämna några.
Syntes och nedbrytning
Kinetik och transduktion
Den första demonstrationen att NAADP-nivåerna ökar som svar på en extracellulär stimulans uppstod från att studera sjöborrebefruktning ( NAADP förändrades i både ägg och spermier vid kontakt). Därefter har andra celltyper följt efter, vilket exemplifieras av bukspottkörteln (acinära och betaceller), T-celler och glatt muskulatur. Nivåerna ökar mycket snabbt — och föregår möjligen ökningen av de andra budbärarna IP 3 och cADPR — men kan vara mycket övergående (spikar och återgår till basala nivåer inom några sekunder). Transduktionsmekanismerna som kopplar cellstimuli till sådana NAADP-ökningar är dåligt definierade, med några förslag på cykliskt AMP eller cytosoliskt Ca 2+ som i sig själv stimulerar syntesen.
Syntetiska enzymer
Oavsett detaljerna är en enastående fråga att den fysiologiska vägen för NAADP-syntes fortfarande inte har identifierats entydigt - varken reaktionen eller enzymerna. Det är klart att det teoretiskt är möjligt att det kan finnas flera syntesvägar, men detta skulle vara utan motstycke i den andra budbärarvärlden. Hittills är den mest gynnade hypotesen den så kallade basutbytesreaktionen ( nikotinsyra + NADP → NAADP + nikotinamid ; katalyserad av ADP-ribosylcyklaser ) som är en familj av enzymer som inkluderar CD38 och CD157 i däggdjur (och ortologer i sjöborre och Aplysia ovotestis). Dessa upptäcktes först som de syntetiska enzymerna för cADPR men visade sig senare vara multifunktionella, promiskuösa enzymer som också kan producera NAADP. Visst kan NAADP-produktion ske in vitro men om det sker in vivo är en annan fråga (eftersom genetisk knockout eller knock-down av ADP-ribosylcyklaser inte har någon effekt på NAADP-produktion i vissa celltyper), och det kan finnas andra vägar som kräver olika substrat och enzymer.
SARM1 - enzymet katalyserar också bildandet av NAADP från NAD+.
Den första kemiska syntesen av NAADP uppnåddes 2004 med en kemoenzymatisk metod: en total kemisk syntes av NADP och sedan omvandling av detta till NAADP enzymatiskt.
Nedbrytande enzymer
Som alla andra meddelandesystem måste signalen avslutas och det måste finnas vägar för NAADP-borttagning, men återigen, lite är känt med någon grad av säkerhet. Ett 2'-3'-fosfatas stimulerat av Ca 2+ har föreslagits i hjärnan och, möjligen i pankreatiska acinära celler, som kataboliserar NAADP till inaktiv NAAD. CD38 har också visat sig bryta ner NAADP (till ADPRP – se infogad). NAADP kan också reduceras till NAADPH.
NAADP-selektiv fysiologi
Knappast överraskande gör de tre stora sekundära budbärarna inte samma sak och kan inte alltid ersätta varandra. De fysiologiska konsekvenserna av Ca 2+ frisättning av varje budbärare kan vara olika, dvs NAADP kopplar till nedströms svar som inte kan efterliknas av IP3 och cADPR . Till exempel stimulerar NAADP selektivt neuronal differentiering, eller exocytos i cytotoxiska T-celler.
Målorganell
I motsats till IP3 och cyklisk ADP-ribos som övervägande mobiliserar Ca 2+ från det neutrala och rikliga endoplasmatiska retikulum (ER)-lagret, riktar NAADP selektivt sura Ca 2+ -lager - vanligtvis mindre rikligt än ER men med en central roll som motsäger deras storlek. Detta paradigmskifte bort från ER härrör från sädesstudier, återigen i sjöborreägg, som visade NAADP-medierad Ca 2+ frisättning var känslig för medel som riktar sig mot sura organeller (t.ex. bafilomycin A1 ) men var mindre känsliga för sådana som stör ER Ca 2+ lagring (t.ex. thapsigargin ).
Acidic Ca 2+ butik
Detta är en generell term som omfattar ett spektrum av sura vesiklar som inkluderar endosomer , lysosomer och lysosomrelaterade organeller och sekretoriska vesiklar och acidokalcisomer. De är ett mycket dynamiskt kontinuum av vesiklar med ett rikt utbud av etablerade biokemiska roller i celler, till vilka Ca 2+ lagring nu kan läggas till. Deras luminala pH är en egenskap som skiljer en given vesikelklass från en annan: där endosomerna är svagt sura (pH 6-6,5), är lysosomer vanligtvis de suraste (pH 4,5-5,0) och sekretoriska vesiklar är typiskt pH 5,5. Ca 2+ ses vara allt viktigare för endo-lysosomal funktion, t.ex. trafficking och autofagi . Avvikelser i Ca 2+ -signaler kan ha patofysiologiska konsekvenser, inklusive lysosomala lagringssjukdomar som Niemann-Picks sjukdom, typ C och mukolipidos IV .
När NAADP mobiliserar Ca 2+ från dessa förråd, ökar pH-värdet i lagren samtidigt (blir mer alkaliskt), vilket vittnas av studier i sjöborreägg, däggdjurshjärta och bukspottkörtel. Huruvida detta har konsekvenser för vesikelfunktionen (eller NAADP) återstår att se, men luminalt pH är vanligtvis avgörande för inhemsk proteinaktivitet. [ citat behövs ]
Ca 2+ upptag
I andra Ca2 + -lagrande organeller såsom det endoplasmatiska retikulumet eller Golgi fylls lagren av kalcium-ATPas- pumpar, typiska för de allestädes närvarande medlemmarna av SERCA- respektive SPCA- familjerna (sekretorisk väg Ca2 + -ATPas). Ca 2+ -upptag av sura förråd sker via andra proteiner: i jäst och växter (de bäst förstådda systemen) är de sura vakuolerna värd för två upptagsvägar: en Ca 2+ -ATPas med hög affinitet och en Ca 2+ /H + antiporter med låg affinitet ( eller växlare, generiskt betecknad som CHX). Pumparna skiljer sig från SERCA-familjen (och, viktigare, är okänsliga för sin hämmare, thapsigargin ) medan värmeväxlaren utnyttjar H + -gradienten för att driva Ca 2+ -upptag mot dess koncentrationsgradient. Generna som kodar för dessa proteiner är väldefinierade. [ citat behövs ]
Hos högre organismer är situationen mindre tydlig. Ca 2+ -upptag sker vanligtvis via en tapsigargin-okänslig väg (därför utesluter SERCA-inblandning) och verkar vara beroende av H + -gradienten; om detta sker via en enda (okänd) CHX eller via serieväxlare (t.ex. Na + /H + -växlare kopplad till en Na + /Ca 2+ -växlare) är obevisat. Sura vesiklar i vissa celltyper kan mycket väl ta ett blad ur jästens/växternas bok och vara värd för två upptagsvägar, men om detta är en utbredd mall är oklart. [ citat behövs ]
I frånvaro av selektiva Ca 2+ -upptagshämmare (ofta eftersom vi inte ens känner till proteinet/vägen) är det vanligt att indirekt hämma Ca 2+ -upptaget genom att kollapsa den termodynamiska driften (H + -gradienten). H + -gradienten kan elimineras antingen med H + -jonoforer (protonoforer) såsom nigericin eller monensin eller genom att hämma V-ATPas som genererar H + -gradienten med föreningar såsom bafilomycin A1 eller concanamycin. [ citat behövs ]
Målkanal (TPC)
Redan från det tidiga pionjärarbetet inom sjöborreägg stod det klart från den farmakologiska profilen att NAADP verkade på en annan kanal än IP3-receptorn och ryanodinreceptorn och detta har nyligen bekräftats av den molekylära identifieringen av NAADP-receptorn som medlemmar av familjen TPC ( tvåporskanal ). Som strukturella mellanprodukter mellan enkeldomän -TRP och fyrdomäns spänningsberoende kalciumkanal , bildar TPC:erna oligomerer (eventuellt dimerer) för att bilda den funktionella Ca2 + -kanalen. Lämpligen finns dessa kanaler på sura organeller (inklusive olika klasser av endosomer och lysosomer ) troligen på grund av närvaron av endolysomala målsekvenser.
Effekten av genetisk manipulation av TPC-nivåer (dvs överuttryck, knock-down eller knock-out) överensstämmer med att TPC är den NAADP-styrda kanalen. Dessutom rekapitulerar TPC:er många av egenskaperna hos NAADP-inducerad Ca 2+ -frisättning, dvs. de främjar Ca 2+ -frisättning från sura lagrar, korrelerar med NAADP-bindningsställen, uppvisar en klockformad NAADP-koncentration-svarskurva, känslighet för NAADP-antagonisten Ned-19, och tillhandahåller trigger Ca2 + som därefter förstärks av ER Ca2 + -kanaler.
Isoformer
Det finns 3 gener som kodar för tre isoformer av TPC1-3 som skiljer sig väsentligt från varandra i sin primära sekvens (men dessa skillnader finns bevarade mellan arter, så att människa och sjöborre TPC1 är närmare besläktade än mänsklig TPC1 och mänsklig TPC2) . Dessutom uppvisar TPC-isoformerna olika organellfördelningar, där TPC1 finns i det endo-lysosomala systemet (även om det huvudsakligen är i återvinning och tidiga endosomer) medan TPC2 visar en mer begränsad sen-endosomal/lysosomal lokalisering.
Kontrovers och plasticitet
Trots en växande litteratur som stöder TPC som den NAADP-reglerade kanalen, ifrågasattes detta 2012/13 av rapporter om att TPC istället är Na + -kanaler som regleras av den endo-lysosomala lipiden, Phosphatidylinositol 3,5-bisphosphate , PI( 3,5)P2 och även efter metaboliskt tillstånd (via ATP och mTOR ). Denna kontrovers utvecklades till slut till en ny modell för hur TPC:er fungerar.
Utmaningen väckte två olika, men relaterade frågor: (a) TPC:er är okänsliga för NAADP; (b) TPC:er är Na + - (och inte Ca2 + -) permeabla.
NAADP aktiverar TPC:er
Den överraskande slutsatsen 2012 att TPC:er inte är involverade i NAADP-signalering berodde på två tekniska svårigheter som sedan har övervunnits eller förklarats.
(i) De transgena mössen (designade för att slå ut både TPC1 och TPC2; dubbel-knockout, DKO) behöll känsligheten för NAADP. Andra har emellertid ifrågasatt om dessa möss är sanna DKO när de förutspås behålla >90% av TPC-proteinsekvenserna (dvs de uttrycker endast milt trunkerade TPCs som fortfarande är funktionella och NAADP-känsliga). I en annan DKO-mus som bevisligen är TPC-null, är NAADP-svar helt avskaffade, vilket bekräftar att TPC är ett NAADP-mål.
(ii) Författarna kunde inte observera NAADP-stimulerade strömmar i lappade lysosomer. Dessa tekniskt utmanande protokoll övervanns av andra som framgångsrikt har observerat NAADP-beroende lysosomala strömmar som är beroende av TPC.
Jonisk selektivitet och plasticitet
Flera grupper undersökte permeabilitetsegenskaperna hos TPC:er och deras roll i NAADP-inducerad Ca 2+ frisättning, och de var överens om att TPC:er verkligen är permeabla för Na + men de kunde inte nödvändigtvis rekapitulera Na + -selektiviteten som visades i 2012/13-studierna. Det föreslogs därför initialt att TPC kan leda både Ca2 + och Na + (analogt med NMDA-receptorn i plasmamembranet).
Eftersom fler studier publicerades, varför vissa grupper observerar en Na + -selektivitet medan andra ser en blandad Na + /Ca2 + -permeabilitet var oklart tills den viktiga insikten att TPC2-jonselektiviteten helt berodde på den aktiverande liganden. Strömmar aktiverade av PI(3,5)P2 bars övervägande av Na + medan NAADP-aktiverade strömmar visade en åttafaldig ökning av Ca2 + -permeabiliteten. Detta förklarade på ett bekvämt sätt skillnaderna mellan grupper och avslöjade att TPC2 är utomordentligt plastisk när det gäller att fungera i olika konduktansmodaliteter.
Sedan dess verkar det som om TPC2 kan aktiveras synergistiskt genom samtidig applicering av NAADP och PI(3,5)P2, även om de molekylära mekanismerna är oklara.
Därför kan TPC2 fungera som antingen en Ca 2+ eller Na + -kanal, beroende på om NAADP eller lipid aktiverar den.
NAADP-bindande proteiner
IP3 binder direkt till sin besläktade IP3-receptor som därför är en sann ligandstyrd jonkanal. Däremot verkar NAADP inte binda direkt till TPC:er utan kräver ett eller flera okända tillbehörsproteiner. I sjöborreägghomogenat och T-celler kan det eller de bindande proteinerna vara mindre än TPC:er själva, att döma av fotoaffinitetsmärkning med [ 32P ]azido-NAADP. Därför troddes NAADP-receptorn vara ett multiproteinkomplex på sura vesiklar.
Trots ett decennium av ympning med konventionell biokemisk rening förblev dessa proteiner svårfångade. Nyligen har två olika NAADP-bindande proteiner äntligen identifierats som är väsentliga för TPC-aktivering: LSm12 och JPT2.
JPT2
Den 20 kDa Jupiter mikrotubuli-associerade homologen 2 (JPT2) (även känd som HN1L ) var det första accessoriska proteinet som publicerades som en mediator för NAADP-beroende Ca 2+ frisättning. Båda studierna utnyttjade samma nya "klickbara" NAADP-fotosond, men oavsett de olika blodkroppstyperna konvergerade författarna på samma molekylära partner (även om studierna skiljer sig åt i den kanal som aktiveras). JPT2 binder [ 32P ]NAADP med selektivitet över ett spektrum av olika nukleotider. I studier av Ca 2+ -frisättning hämmades NAADP-beroende signaler av siRNA knockdown av JPT2, men inte av dess homolog, JPT1, vilket vittnar om isoformspecificitet. Intressant nog uppvisade JPT2 en preferensinteraktion med TPC1 framför TPC2. Med tanke på att TPC är kända för att driva patogenupptag i celler, var det slående att upptaget av ett allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 ( SARS-CoV-2) pseudovirus också reducerades genom JPT2-gentystnad.
LSm12
Med hjälp av helt andra affinitetstekniker identifierade andra arbetare oväntat en medlem av en RNA-bindande protein LSm -familj (LSm12) som ett NAADP-beroende tillbehörsprotein för TPC. Sammansatt av två domäner (en N-terminal LSm-domän och en C-terminal antikodonbindande [AD]-domän), förmedlar LSm12 NAADP-aktivering av TPC via dess LSm-domän. Denna domän binder NAADP med lämplig nanomolär affinitet och selektivitet över NADP, och verkar behövas för aktivering av antingen TPC1 eller TPC2 (i motsats till isoformselektiviteten hos JPT2). Andra LSm familjemedlemmar (5 och 11) behövdes inte.
Det faktum att två helt olika proteiner potentiellt konvergerar vid aktivering av TPC:er väcker framtida frågor om huruvida båda NAADP-bindande proteiner är en del av ett gemensamt komplex eller väg.
Regulatoriska faktorer
Luminala joner
Förutom att NAADP gränsar kanalen, finns det bevis för att det luminala pH-värdet också påverkar TPC-kanalaktiviteten, antingen TPC1 [ 1] eller TPC2 [2] [3] . En tydlig konsensus om effekten av pH har dock inte uppnåtts, och vissa tyder på att surt pH gynnar TPC1- eller TPC2-öppning, medan andra rapporterar att ett mer alkaliskt pH gynnar TPC2-öppning.
Vidare främjar luminal Ca 2+ också TPC1- och TPC2-öppning (i det senare fallet sensibiliserar luminal Ca 2+ också TPCs för NAADP (analogt med luminal Ca 2+ -reglering av IP3Rs och RyRs), men detta kräver bredare studier över isoformer och arter [ citat behövs ] Detta är ett sätt genom vilket överhörning kan ske mellan sura Ca 2+ -lager och ER, dvs Ca 2+ -frisättning från ER kan "prima" sura Ca 2 + -lager och främja ytterligare NAADP-beroende Ca 2 + svar [4] .
Cytosoliska joner
Tidiga bevis var mot att NAADP-receptorn reglerades av antingen cytosoliskt Ca 2+ eller pH. Sedan dess har Ca 2+ visat sig stimulera human TPC1 på både dess cytosoliska och luminala ansikten.
Farmakologi
NAADP-hämmare
Redan 2009 upptäcktes en selektiv cellgenomsläpplig NAADP-antagonist, trans -Ned-19 , som blockerar Ca 2+ -signaler och nedströms Ca 2+ -beroende processer såsom differentiering. Dessförinnan kunde endast höga koncentrationer av blockerare av L-typ Ca 2+ -kanaler (t.ex. diltiazem , dihydropyridiner ) användas (med uppenbar oro över icke-NAADP-effekter). En mindre modifiering av Ned-19 producerade en annan, mer löslig antagonist, Ned-K.
Även om det inte är sann antagonism, kan NAADP-"receptorn" självinaktiveras när den är bunden till icke-frisättande koncentrationer av NAADP själv. Sådana inaktiverande pre-pulser av NAADP var den första strategin för att implicera NAADP i efterföljande fysiologiska vägar. [ citat behövs ]
NAADP-aktivatorer
NAADP är laddat och kan inte passera cellmembran. Därför har en inaktiv, lipofil esterprekursor (NAADP/AM) syntetiserats som korsar membran och snabbt regenererar NAADP i cytosolen efter verkan av endogena esteraser.
Caged NAADP är en inaktiv, membranimpermeant analog av NAADP som kan introduceras i celler genom mikroinjektion eller en patchpipett. Blixtfotolys med en UV-ljuskälla omvandlar detta snabbt till NAADP, vilket gör att experimentledaren kan exakt manipulera NAADP-nivåer i tid och rum.
Ca 2+ lagring
Ett indirekt sätt att hämma NAADP-verkan är att tömma dess målförråd av Ca 2+ . Som noterats ovan innebär detta vanligtvis att H + -gradienten kollapsar med antingen V-ATPashämmare (t.ex. Bafilomycin A1 ) eller protonoforer (t.ex. nigericin eller monensin ). I trombocyter har det föreslagits att SERCA3-hämning med tBHQ också kan upphäva NAADP-beroende signaler. [ citat behövs ]
Transport
De två paraloga enzymerna - transmembran CD38 och GPI förankrade CD157, som producerar NAADP (och cADPR) hos människor har båda sitt aktiva syntesställe i ektodomänen. Även om detta kan involvera vesikulär syntes, men det har visat sig att det produceras vid de extracellulära platserna och kan också verka när det produceras av en annan cell eller tillsätts artificiellt utifrån. Så NAADP måste komma in i cellen antingen genom diffusion eller genom transport. Med tanke på det faktum att själva substratet för NAADP-syntes (NADP) i sig är mycket gles i det extracellulära mediet, har en pungdiffusionsbaserad mekanism misstänkts vara mindre sannolikt än en transportörmedierad väg. Detta är kompatibelt med nyare data som indikerar en bärarförmedlad transport som delvis kan blockeras av dipyridamol och kall temperatur.
Lysosomala Ca 2+ -signaleringsmodaliteter
ER- och sura Ca 2+ -lagren har likheter såväl som viktiga skillnader. Båda transporterar Ca 2+ in i sin lumina där den lagras och frigörs därefter som svar på stimuli genom att öppna inhemska Ca 2+ -kanaler. Faktum är att den fria [Ca2 + ] för var och en är i stort sett lika (~0,5-1,0 mM). De skiljer sig dock åt i kohorten av transportörer, deras luminala pH och deras totala volym per cell. Den totala mängden Ca 2+ som lagras i varje är en produkt av volymen och koncentrationen; eftersom [Ca 2+ ] är densamma för var och en är den totala mängden frigörbar Ca 2+ direkt proportionell mot den organella volymen och därför kan lysosomer frigöra endast en liten mängd Ca 2+ av jämfört med ER.
Detta är viktigt eftersom den maximala Ca2 + -frisättningen från lysosomer är så liten att den ofta är "osynlig" i globala Ca2+ -inspelningar , t.ex. med användning av cytosoliska fluorescerande reportrar. Däremot är ER-härledd Ca 2+ globalt betydande och den dominerande intracellulära signalen är synlig i globala inspelningar.
Om lysosomal Ca 2+ frisättning är så liten, hur kan det då påverka cellfysiologin? Svaret är att det kan utöva sina effekter i två olika signalmodaliteter: lokalt och globalt, som kommer att beskrivas.
Vid bakteriell infektion leder emellertid NAADP-induktion av lysosomalt Ca 2+ -utflöde och TFEB -aktivering till ökat uttryck av inflammatoriska cytokiner .
Solo & lokalt
Eftersom diffusionen av Ca 2+ i cellen är spatialt begränsad, färdas Ca 2+ som frigörs av en kanal inte långt från sin källa (kanalens mynning) — modelluppskattningar ligger inom 50 nm-området. Därför kommer den lilla totala mängden Ca 2+ som frigörs från lysosomala kanaler att bilda lokalt höga [Ca 2+ ]-domäner runt den cytosoliska ytan av lysosomala Ca 2+ kanaler. Genom strategisk placering av Ca 2+ -känsliga avkodande proteiner inom dessa domäner (t.ex. i ett komplex med kanalen), kan lokala Ca 2+ -signaler stimulera Ca 2+ -beroende händelser - avgörande, även i frånvaro av en global cytosolisk Ca 2 + signal. Detta är modaliteten när lysosomer verkar på egen hand.
NAADP/TPC-axeln har rapporterats uppvisa sådan signalkompartmentering, sådan lokal Ca 2+ -signalering, i olika fysiologiska miljöer. Med andra ord kan denna lokala modalitet förklara varför vissa processer drivs unikt av NAADP/TPCs snarare än andra Ca 2+ signalvägar. Till exempel är NAADP/TPC unika drivkrafter för celldöd av cytotoxiska T-celler . På liknande sätt drivs fagocytos via Fc-receptorn i makrofagen endast av mycket lokala Ca 2+ -domäner genererade av NAADP/TPCs (medan de globala ER Ca 2+ -signalerna inte spelar någon roll). Detta unika beroende är inte begränsat till immunceller, utan observeras också i neuroner under långvarig potentiering och neuronal differentiering. Angiogenes är en annan NAADP/TPC-beroende väg.
Kombinerat & globalt
En annan modalitet är när lysosomer inte bara agerar ensamma, utan i samverkan med akuten. I det här scenariot tillhandahåller lysosomer först en lokal "trigger" Ca 2+ frisättning som sedan sekundärt rekryterar IP3R eller RyR på ER genom kalciuminducerad kalciumfrisättning (" förstärkaren"). I detta läge framkallar lysosomer indirekt en global cytosolisk Ca 2+ -signal (som faktiskt förmedlas av ER). På detta sätt förstärks lysosomal Ca 2+ frisättning, i vad som kallas "triggerhypotesen".
Se även
Vidare läsning
- Aarhus, R.; Aarhus, R (1995). "Ett derivat av NADP mobiliserar kalciumlager okänsliga för inositoltrisfosfat och cyklisk ADP-ribos" . Journal of Biological Chemistry . 270 (5): 2152–7. doi : 10.1074/jbc.270.5.2152 . PMID 7836444 .