SARM1
| SARM1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| -identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , MyD88-5, SAMD2, SARM, sterila alfa- och TIR-motiv som innehåller 1, hHsTIR | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| externa ID:n | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Sterilt alfa- och TIR-motiv som innehåller 1 Är ett enzym som hos människor kodas av SARM1 -genen . Det är den mest evolutionärt konserverade medlemmen av Toll/Interleukin receptor-1 (TIR) familjen. SARM1:s TIR-domän har inneboende NAD ase som är mycket konserverad från arkéer , växter, nematodmaskar , fruktflugor och människor. Hos däggdjur är SARM1 starkt uttryckt i neuroner , där det finns i både cellkroppar och axoner , och kan associeras med mitokondrier .
Fungera
Medan SARM1 har studerats som ett Toll-liknande receptoradapterprotein i ett immunsammanhang, är dess mest välstuderade funktion hos däggdjur som en sensor för metabolisk stress och en bödel av neuronal cellkropp och axondöd. Eftersom SARM1 är starkt uttryckt i nervsystemet fokuserar de flesta studier av SARM1 på neurondegeneration, men en del SARM1 kan hittas i andra vävnader, särskilt makrofager och T-celler . Genom att generera cADPR eller NAADP kan SARM1 fungera som ett Ca2 + -signaleringsenzym som liknar CD38 .
Reglering av enzymaktivitet
SARM1:s TIR-domän är ett multifunktionellt NAD(P)as-enzym som kan hydrolysera NAD + eller NADP , cyklisera NAD + eller NADP för att bilda cADPR eller cADPRP, och transglykosidering (basutbyte) av NAD + eller NADP med fria pyridiner för att bilda molekyler som NAADP . För NAD + sträcker sig transglykosideringsaktiviteten (basutbytes) hos SARM1 bortom enkla pyridiner och inkluderar många heterocykliska nukleofila baser.
SARM1:s enzymatiska aktivitet kan regleras vid TIR-domänens ortosteriska ställe av naturligt förekommande metaboliter såsom nikotinamid , NADP och nikotinsyraribosid. Icke-endogena små kemiska molekyler har också visat sig hämma SARM1s enzymatiska aktivitet vid eller nära det ortosteriska stället.
Dessutom kan SARM1:s enzymatiska aktivitet regleras av dess allosteriska ställe vid ARM-domänen, som kan binda till NMN eller NAD + . Förhållandet mellan NMN / NAD + i celler bestämmer SARM1:s enzymatiska aktivitet. En kemiskt modifierad cellgenomsläpplig version av NMN, CZ-48, aktiverar sannolikt SARM1 genom att interagera med denna allosteriska region. Två länge studerade neurotoxiner , Vacor och 3-acetylpyridin, orsakar neurodegeneration genom att aktivera SARM1. Både Vacor och 3-acetylpyridin kan modifieras av NAMPT för att bli deras mononukleotidversioner (Vacor-MN eller 3-AP-MN) som binder till SARM1:s allosteriska ARM-domänregion och aktiverar dess TIR-domän NADas-aktivitet. När NAD + -nivåerna är låga kan nikotinsyramononukleotid (NaMN) binda till den allosteriska regionen och hämma SARM1-aktivitet, vilket förklarar det potenta axonskyddet som tillhandahålls genom att behandla neuroner med NaMN-prekursorn nikotinsyraribosid (NaR) samtidigt som NAMPT hämmas . Kemiska screeningmetoder har också identifierat kovalenta hämmare av SARM1:s allosteriska ARM-domänregion.
Andra pro-degenerationssignalvägar, såsom MAP-kinasvägen , har kopplats till SARM1-aktivering. MAPK- signalering har visat sig främja förlusten av NMNAT2, och därigenom främja SARM1-aktivering. SARM1-aktivering utlöser också MAP- kinaskaskaden, vilket indikerar att någon form av återkopplingsslinga kan existera.
Relevans för mänskliga sjukdomar
Möjliga implikationer av SARM1-vägen med hänsyn till människors hälsa kan hittas i djurmodeller av neurodegeneration, där förlust av SARM1 är neuroprotektiv i modeller av traumatisk hjärnskada , kemoterapi-inducerad neuropati , diabetisk neuropati , degenerativa ögonsjukdomar, läkemedelsinducerad glialdöd och Charcot-Marie-Tooths sjukdom.
Förlust-av-funktion alleler av SARM1-genen förekommer också naturligt i den mänskliga befolkningen, vilket potentiellt förändrar känsligheten för olika neurologiska tillstånd.
Specifika mutationer i den mänskliga NMNAT2 -genen, som kodar för en nyckelregulator för SARM1-aktivitet, har kopplat den Walleriska degenerationsmekanismen till två mänskliga neurologiska sjukdomar - fetal akinesi-deformationssekvens och barndomsdebut polyneuropati med erytromelalgi . Mutationer i den humana SARM1-genen som resulterar i SARM1-protein med konstitutiv NADas-aktivitet har rapporterats hos patienter med amyotrofisk lateralskleros (ALS).
Wallerian degenerationsväg
SARM1-protein spelar en central roll i Wallerian degenerationsvägen . Rollen för denna gen i Wallerian degenerationsvägen identifierades först i en Drosophila melanogaster mutagenesscreening , och därefter visade genetisk knockout av dess homolog i möss ett robust skydd av transsekerade axoner jämförbart med det för Wld S mutation (en musmutation som resulterade i försenad Wallerian degeneration). Förlust av SARM1 i mänskliga iPSC -härledda neuroner är också axonskyddande.
SARM1-proteinet har en mitokondriell lokaliseringssignal, en auto-inhiberande N-terminal region bestående av bältdjur (ARM )/ HEAT -motiv, två sterila alfamotivdomäner (SAM) som ansvarar för multimerisering och en C-terminal Toll/Interleukin-1-receptor (TIR)-domän som har enzymatisk aktivitet. Den funktionella enheten för SARM1 är en oktamerisk ring. I friska neuroner är SARM1:s enzymaktivitet mestadels autoinhiberad genom intramolekylära och intermolekylära interaktioner mellan ARM-ARM-, ARM-SAM- och ARM-TIR-domäner, såväl som interaktioner mellan en duplex av oktameriska ringar.
SARM1:s enzymatiska aktivitet är kritiskt inställd på aktiviteten hos ett annat axonalt enzym, NMNAT2 . NMNAT2 är ett labilt protein i axoner och bryts snabbt ned efter axonskada. NMNAT2 är ett transferas som använder ATP för att omvandla nikotinamidmononukleotid (NMN) till NAD + . Anmärkningsvärt nog leder genetisk förlust av NMNAT2 hos möss till embryonal dödlighet som helt kan räddas genom genetisk förlust av SARM1, vilket indikerar att SARM1 verkar nedströms om NMNAT2. Sålunda, när NMNAT2 bryts ned efter axonskada, aktiveras SARM1. Omvänt kan överuttryck av Wld S -proteinet (som innehåller funktionell NMNAT1), axonriktad NMNAT1 eller NMNAT2 i sig skydda axoner och hindra SARM1 från att aktiveras. Dessa fynd leder till hypotesen och efterföljande demonstration att NMNAT2:s substrat NMN, som bör öka när NMNAT2 bryts ned efter skada, kan främja axondegeneration via SARM1. Ytterligare studier visade att NMN kunde aktivera SARM1:s enzymatiska aktivitet. Genom en kombination av strukturella, biokemiska, biofysiska och cellulära analyser, avslöjades det att SARM1 är inställd på NMNAT-aktivitet genom att känna av förhållandet mellan NMN/NAD + . Detta förhållande avkänns av en allosterisk region i SARM1:s ARM-domänregion som kan binda antingen NMN eller NAD + . NAD + -bindning är associerad med SARM1:s auto-inhiberade tillstånd, medan NMN-bindning till den allosteriska regionen resulterar i en konformationsförändring i ARM-domänen som möjliggör multimerisering av SARM1:s TIR-domäner och enzymatisk aktivering.
SARM1-aktivering utlöser lokalt en snabb kollaps av NAD + -nivåer i den distala delen av det skadade axonet, som sedan genomgår degeneration. Denna kollaps i NAD + -nivåer visades senare bero på att SARM1:s TIR-domän har inneboende NAD + -klyvningsaktivitet. SARM1 kan hydrolysera NAD + till nikotinamid- och adenosindifosfatribos (ADPR), generera cyklisk ADPR (cADPR) eller förmedla en basutbytesreaktion med ADPR och baser innehållande fri pyridinring , som nikotinamid. Aktivering av SARM1:s NADase-aktivitet är nödvändig och tillräcklig för att kollapsa NAD + -nivåer och initiera den Walleriska degenerationsvägen. NAD + -förlust följs av utarmning av ATP , defekter i mitokondriell rörelse och depolarisering, kalciuminflöde, externisering av fosfatidylserin och förlust av membranpermeabilitet före katastrofal axonal självdestruktion.
SARM1-aktivering på grund av förlust av NMNAT2 i neuroner framkallar också ett pro-degenerativt neuroinflammatoriskt svar från makrofager i det perifera nervsystemet och astrocyter och mikroglia i centrala nervsystemet . [ otillförlitlig källa ]
externa länkar
- SARM1 (Wikigenes samarbetspublicering)