Annexin A1

ANXA1
Tillgängliga strukturer
PDB Ortologisk sökning:
Identifierare
, ANX1, LPC1, annexin A1
Externa ID:n
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (protein)

Plats (UCSC)
PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Annexin A1 , även känt som lipokortin I , är ett protein som kodas av ANXA1 -genen hos människor.

Fungera

Annexin A1 tillhör annexinfamiljen av Ca 2+ -beroende fosfolipidbindande proteiner som har en molekylvikt på cirka 35 000 till 40 000 Dalton och är företrädesvis belägna på plasmamembranets cytosoliska yta. Annexin A1-protein har en skenbar relativ molekylmassa på 40 kDa med fosfolipas A2- hämmande aktivitet.

Klinisk signifikans

Effekt på medfödd och adaptiv immunitet

Glukokortikoider (som budesonid , kortisol och beklometason ) är en klass av endogena eller syntetiska antiinflammatoriska steroidhormoner som binder till glukokortikoidreceptorn (GR), som finns i nästan alla ryggradsdjursceller . De används inom medicin för att behandla sjukdomar orsakade av ett överaktivt immunsystem, inklusive allergier , astma , autoimmuna sjukdomar och sepsis . Eftersom de undertrycker inflammatoriska vägar, kan långvarig användning av glukokortikoider leda till biverkningar som immunbrist och binjurebarksvikt .

Huvudmekanismen för glukokortikoiders antiinflammatoriska effekter är att öka syntesen och funktionen av annexin A1. Annexin A1 undertrycker både fosfolipas A2 och blockerar därigenom eikosanoidproduktion och hämmar olika leukocytinflammatoriska händelser ( epiteladhesion , emigration , kemotaxi , fagocytos , respiratorisk explosion , etc.). Med andra ord undertrycker glukokortikoider inte bara immunsvaret, utan hämmar också de två huvudprodukterna av inflammation, prostaglandiner och leukotriener . De hämmar prostaglandinsyntesen på nivån av fosfolipas A2 såväl som på nivån av cyklooxygenas /PGE-isomeras (COX-1 och COX-2), varvid den sistnämnda effekten är mycket lik NSAID, vilket förstärker den antiinflammatoriska effekten.

Under vilande förhållanden innehåller immunceller från människor och mus såsom neutrofiler , monocyter och makrofager höga nivåer av annexin A1 i sin cytoplasma . Efter cellaktivering (till exempel genom neutrofil adhesion till endotelcellsmonoskikt) mobiliseras annexin A1 omedelbart till cellytan och utsöndras. Annexin A1 främjar neutrofilavskiljning och apoptos, och fagocytos av apoptotiska neutrofiler av makrofager. Å andra sidan minskar det neutrofilers tendens att penetrera endotelet i blodkärlen. Analyser in vitro och in vivo visar att exogent och endogent annexin A1 motreglerar aktiviteterna hos medfödda immunceller, särskilt extravasation och generering av proinflammatoriska mediatorer, vilket säkerställer att en tillräcklig nivå av aktivering uppnås men inte överskrids.

Annexin A1 har viktiga motsatta egenskaper under medfödda och adaptiva immunsvar: det hämmar medfödda immunceller och främjar T-cellsaktivering. Aktiveringen av T-celler resulterar i frisättningen av annexin A1 och uttrycket av dess receptor. Denna väg verkar finjustera styrkan hos TCR-signalering. Högre uttryck av annexin A1 under patologiska tillstånd kan öka styrkan av TCR-signalering genom den mitogenaktiverade proteinkinassignalvägen, och därigenom orsaka ett tillstånd av hyperaktivering av T-celler.

Inflammation

Eftersom fosfolipas A2 krävs för biosyntesen av de potenta mediatorerna av inflammation , prostaglandiner och leukotriener , kan annexin A1 ha potentiell antiinflammatorisk aktivitet.

Glukokortikoider stimulerar produktionen av lipokortin. På detta sätt hämmas syntesen av eikosanoider .

Cancer

Annexin A1 har varit av intresse för användning som ett potentiellt läkemedel mot cancer . Vid induktion av modifierade NSAID och andra potenta antiinflammatoriska läkemedel, hämmar annexin A1 NF-KB- signaltransduktionsvägen, som utnyttjas av cancerceller för att föröka sig och undvika apoptos . ANXA1 hämmar aktiveringen av NF-KB genom att binda till p65 -subenheten.

Leukemi

Genen för annexin A1 (ANXA1) är uppreglerad vid hårcellsleukemi . ANXA1-proteinuttryck är specifikt för hårcellsleukemi. Detektion av ANXA1 (med immuncytokemiska medel) ger enligt uppgift en enkel, mycket känslig och specifik analys för diagnos av hårcellsleukemi.

Bröstcancer

Förändrade annexin A1-uttrycksnivåer genom modulering av immunsystemet påverkar initieringen och spridningen av bröstcancer, men sambandet är komplext och slutsatserna från publicerade studier är ofta i konflikt.

Exponering av MCF-7 bröstcancerceller för höga fysiologiska nivåer (upp till 100 nM) av östrogen leder till en uppreglering av annexin A1-expression delvis genom aktivering av CREB och beroende av aktivering av östrogenreceptorn alfa . Behandling av MCF-7-celler med fysiologiska nivåer av östrogen (1 nM) inducerade proliferation medan höga graviditetsnivåer av östrogen (100 nM) inducerade ett tillväxtstopp av MCF-7-celler. Tystnad av ANXA1 med specifik siRNA vänder den östrogenberoende proliferationen såväl som tillväxtstopp. ANXA1 går förlorad vid klinisk bröstcancer, vilket indikerar att den antiproliferativa skyddsfunktionen hos ANXA1 mot höga nivåer av östrogen kan gå förlorad vid bröstcancer. Dessa data tyder på att ANXA1 kan fungera som en tumörsuppressorgen och modulera de proliferativa funktionerna hos östrogener.

Annexin A1 skyddar mot DNA-skada inducerad av värme i bröstcancerceller, vilket bidrar till bevisen att det har tumörundertryckande och skyddande aktiviteter. När ANXA1 tystas eller förloras i cancer, är celler mer benägna att skada DNA, vilket indikerar dess oidentifierade olika roll i genomets upprätthållande eller integritet. Annexin A1 har också visat sig vara associerat med behandlingsresistens. ARID1A-förlust aktiverar annexin A1-uttryck, vilket krävs för läkemedelsresistens (mTOR-hämmare eller trastuzumab) genom dess aktivering av AKT.

Vidare läsning

externa länkar

Denna artikel innehåller text från United States National Library of Medicine, som är allmän egendom .

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Annexin_A1&oldid=1116752751 "